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CAH-X综合征研究进展（全文）

摘要

CAH-X综合征是指先天性肾上腺皮质增生症（CAH）患者中，合并肌腱

蛋白X（TNX）缺陷而出现埃勒斯-当洛综合征表型的特殊亚群，占CAH

患者的10%~15%。TNX缺陷可导致一系列结缔组织症状，包括全身性

关节活动过度、皮肤过度伸展、反复关节脱位、慢性疼痛、心脏缺陷等，

严重影响患者生存质量。CAH-X综合征的遗传学病因是CYP21A2和

TNXB基因的连续性缺陷，由于致病基因的复杂性，其分子诊断充满挑战。

现对CAH-X综合征研究进展进行综述，以提高临床医师对于这一新发现

疾病的认识。

关键词

先天性肾上腺皮质增生症；CAH-X综合征；埃勒斯-当洛综合征；TNXB

基因

先天性肾上腺皮质增生症（congenitaladrenocortical

hyperplasia,CAH）是一类肾上腺类固醇合成酶缺乏的常染色体隐性遗传

病，由CYP21A2基因缺陷所致的21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase

deficiency,21-OHD）是CAH中占比约95%的主要类型，以肾上腺皮质

功能不全和高雄激素血症为临床特征［1］。埃勒斯-当洛综合征

（Ehlers-Danlossyndrome,EDS）是一组异质性遗传性结缔组织病，

以全身性关节活动过度、皮肤过度伸展和组织脆性为特点［2］。一部分

EDS是由于肌腱蛋白X（tenascin-X,TNX）缺陷所致，编码TNX的TNXB

基因与编码21-羟化酶的CYP21A2基因紧密连锁。现已发现一种

CYP21A2及TNXB基因的连续性缺陷，可同时引起21-OHD和EDS表

型，称为CAH-X综合征。自该综合征于2013年被命名以来，全球范围

内累计报道的患者数量已近200例，但鲜有中文文献报道。近年研究显示，

CAH-X综合征在CAH患者中占比10%~15%［3-8］。为提高临床医师

对于这一新发现疾病的认识，现就CAH-X综合征研究进展进行综述。

1、遗传学基础

CYP21A2基因定位在染色体6p21.33的主要组织相容性复合体Ⅲ区，

位于人类基因组中最复杂的区域之一［9-10］。CYP21A2上游约30kb

处存在假基因CYP21A1P，二者均长3.4kb、含10个外显子，在内含

子、外显子区分别具有96%、98%的同源性，但假基因含有至少10个有

害变异而不能编码蛋白质［11-12］。CYP21A2及其假基因CYP21A1P/

分别与TNXB及其假基因TNXA在末位外显子部分重叠且转录方向相反

［9］。TNXB基因是长约68.2kb、含44个外显子的大基因，假基因TNXA

则是与TNXB外显子32至44同源的截短部分，长4.5kb，因存在120

bp缺失而失去功能［9-10,13］。它们还与以下几个基因紧密连锁：编码

血清补体C4的功能基因C4A和C4B、编码丝氨酸/苏氨酸激酶的基因

STK19（过去称G11或RP）和重复其3′末端截短部分的STK19B，

共同形成STK19（RP）-C4-CYP21-TNX的串联重复排列，即RCCX模

块［13-14］。RCCX模块存在拷贝数变异，最常见的双拷贝为标准拷贝

数［15］，单拷贝、三拷贝较少［16］，四拷贝则更罕见［17］。

RCCX模块中高度同源的