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2023肿瘤相关成纤维细胞在结直肠癌发生与发展及化疗耐药中的作

用研究进展

摘要

结直肠癌在全球范围内占据发病谱第三位和死因谱第二位。结直肠癌

的发生发展与肿瘤微环境息息相关，其中癌症相关成纤维细胞具有控

制癌症进展的特性。对癌症相关成纤维细胞的进一步理解可能有助于

发展新型的癌症诊断、治疗方法与预后模型。本文介绍了癌症相关成

纤维细胞的来源和异质性，总结了癌症相关成纤维细胞在结直肠癌生

长、侵袭转移、细胞外基质的重塑、血管生成、肿瘤免疫和化疗耐药

方面的作用，以及靶向治疗的新进展。

结直肠癌（colorectalcancer，CRC）是世界上最常见的恶性肿瘤之

一，欧美的结直肠癌发病率和死亡率在不断下降，而我国的结直肠癌

发病率和死亡率在不断上升，且成为我国癌症死因的五大原因之一［1］。

肿瘤微环境包括免疫细胞、基质细胞、细胞分泌的产物、细胞外基质

（extracellularmatrix，ECM）以及血管。成纤维细胞作为结缔组织

中普遍存在的间充质细胞，具有调节ECM的合成、降解，以及通过分

泌可溶性因子（包括细胞因子、趋化因子和生长因子）来调节细胞间

通讯的功能。在肿瘤微环境中，癌症相关成纤维细胞

（cancer-associatedfibroblasts，CAFs）的激活与肿瘤细胞转移、

治疗反应和患者预后相关。

一、结直肠癌CAFs的来源及特性

人体内成纤维细胞可分化为不同的形态。随着解剖位置的差异，成纤

维细胞之间存在着巨大的系统性差异［2］。CAFs可以由以下几种细

胞分化而来：局部组织常驻的间充质基质细胞［3］、骨髓间充质干细

胞［4］、上皮细胞［5］、内皮细胞［6］、脂肪细胞［7,8］、周细

胞［9］、星状细胞［10,11］等。Kobayashi等［12］通过在结肠炎

相关CRC小鼠模型中谱系追踪发现MCAM+ACTA2+CAFs来自于

结肠表达隐窝周围瘦素受体（intestinalpericryptalleptinreceptor，

LepR）的细胞。由于大部分的研究是基于体外或动物模型，且缺乏具

体的机制阐述，对于人体内CAFs的确切来源仍需不断地探索。

正常的成纤维细胞会在诸如转化生长因子-β（transforminggrowth

factor-β，TGF-β）［13］，血小板衍生生长因子（platelet-derived

growthfactor，PDGF），SonicHedgehog［14］，IL-1/IL-6［15］，

缺氧［16］等的刺激下激活成为CAFs。近年来，Li等［17］发现Nodal，

即TGF超家族成员，通过Smad2/Snail途径显著地将正常成纤维细胞

向促进黑色素瘤和结直肠癌的CAFs方向转化。Franzè等［18］证明

在结直肠癌中IL-34可以诱导正常成纤维细胞获得与CAFs相似的细胞

表型，而CAFs中IL-34的敲除降低了其致瘤特性。大部分的研究证明

CAFs对肿瘤的发生发展具有促进作用，但也有证据表明其抑瘤特性，

如Ozdemir等［19］发现癌症相关成纤维细胞的缺失会诱发免疫抑制

并加速胰腺癌的发生并降低存活率。鉴于此，在靶向结直肠癌相关成

纤维细胞治疗时也应谨慎。

用来区别CAFs和正常成纤维细胞的标记物包括：成纤维细胞特异性

蛋白-1（fibroblast-specificprotein1，FSP1）、波形蛋白（vimentin）、

α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth-muscleactin，α-SMA）、Ⅰ型前胶

原（procollagenI）、成纤维细胞活化蛋白（fibroblastactivation

protein，FAP）、血小板衍生生长因子受体α（platelet-derived

growthfactorreceptor-α，PDGFRα）、PDGFRβ等，但是这些标

记物的特异性并不高。

二、CAFs在结直肠癌中的异质性

正如上文所提及，目前没有一个单一的标记可以定义完整的CAFs，也

不能将CAFs与所