癌基因肿瘤抑制基因与生长因子 .ppt

肿瘤抑制基因

tumorsuppressorgene第二节第31页,共56页，星期六，2024年，5月肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)肿瘤抑制基因的概念也称抗癌基因（anticancergene）或抑癌基因，是调节细胞正常生长和增殖的基因。当这些基因不能表达，或者当它们的产物失去活性时，细胞就会异常生长和增殖，最终导致细胞癌变。反之，若导入或激活它则可抑制细胞的恶性表型。第32页,共56页，星期六，2024年，5月早在20世纪20年代，T.Boveri就提出正常细胞中存在特异的抑制细胞增殖的因素，并假定与染色体有关。20世纪60年代，H.Harris开创了杂合细胞的致癌性研究A.Knudson在研究视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）的流行病学中发现一、肿瘤抑制基因的发现第33页,共56页，星期六，2024年，5月细胞杂交试验正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞1肿瘤细胞2杂交融合非肿瘤型杂交细胞正常细胞失去某些基因肿瘤细胞第34页,共56页，星期六，2024年，5月二、肿瘤抑制基因的功能名称染色体定位相关肿瘤编码产物及功能TP5317p13.1多种肿瘤转录因子p53，细胞周期负调节和DNA损伤后凋亡RB13q14.2Rb、骨肉瘤转录因子p105RbPTEN10q23.3胶质瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌磷脂类信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路P169p21肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤p16蛋白，细胞周期检查点负调节P216p21前列腺癌抑制Cdk1、2、4和6APC5q22.2结肠癌、胃癌等G蛋白，细胞粘附与信号转导DCC18q21结肠癌表面糖蛋白（细胞黏附分子）NF17q12.2神经纤维瘤GTP酶激活剂NF222q12.2神经鞘膜瘤、脑膜瘤连接膜与细胞骨架的蛋白VHL3p25.3小细胞肺癌、宫颈癌、肾癌转录调节蛋白WT111p13肾母细胞瘤转录因子常见的某些肿瘤抑制基因及其功能第35页,共56页，星期六，2024年，5月（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA三、肿瘤抑制基因失活促进肿瘤发生发展PRb蛋白第36页,共56页，星期六，2024年，5月Rb磷酸化与细胞周期控制第37页,共56页，星期六，2024年，5月（二）TP53P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞调亡酸性区核心区碱性区P53蛋白DNA损伤P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修复修复失败第38页,共56页，星期六，2024年，5月p53的结构及其在清除DNA损伤细胞中的作用第39页,共56页，星期六，2024年，5月P53基因突变不仅失去野生型p53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。突变的P53蛋白与野生型P53蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能结合DNA，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。第40页,共56页，星期六，2024年，5月（三）PTENPTEN基因（phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen，第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因）是继TP53基因后发现的另一个与肿瘤发生关系密切的肿瘤抑制基因。第41页,共56页，星期六，2024年，5月PTEN通过阻断PI3K/AKT信号通路抑制细胞的生长第42页,共56页，星期六，2024年，5月四、肿瘤抑制基因与疾病RBAPCVHL肿瘤抑制基因在细胞增殖、生长、分化过程中发挥重要作用，其功能缺失会导致肿瘤等相关疾病的发生，研究肿瘤抑制基因发挥作用的相关分子机制能够为分子靶向治疗策略提供理论依据，也为攻克癌症等顽疾带来曙光。第43页,共56页，星期六，2024年，5月五、癌基因与肿瘤抑制基因在肿瘤发生中的作用特点在基因水平上，或通过外界致癌因素，或由于细胞内环境的恶化，突变基因数目增多，基因组变异逐步扩大；在细胞水平上则要经过永生化、分化逆转、转化等多个阶段，细胞周期失控细胞的生长特性逐步得到强化。结果组织从增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和转移癌。（一）细胞癌变的多基因协同第44页,共56页，星期六，2024年，5月从基因角度认识结肠癌的发生和发展第45页,共56页，星期六，2024年，5月（二）细胞周期和细胞凋亡的分子调控是肿