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Klotho基因与肿瘤关系的研究进展

余胜;陶厚权;胡智明

【期刊名称】《浙江医学》

【年(卷),期】2014(000)002

【总页数】4页(P158-161)

【作者】余胜;陶厚权;胡智明

【作者单位】310014杭州，浙江省人民医院胃肠外科浙江省胃肠病学重点实验

室;310014杭州，浙江省人民医院胃肠外科浙江省胃肠病学重点实验室;海宁市第

三人民医院

【正文语种】中文

Klotho基因是Kuro-o等[1]在研究自发性高血压时发现的与人类衰老密切相关的

基因。该基因与人类心血管疾病、肾脏疾病及骨质疏松等衰老性疾病密切相关。近

年来的研究认为Klotho基因的异常表达可能参与到肿瘤的发生、发展，作为一个

抑癌基因参与调控多种肿瘤的生物学过程[2]。本文现就Klotho基因及其与肿瘤的

关系进行综述。

1.1Klotho基因结构人类的Klotho基因定位于染色体13q12，全长约50kb，包

括5个外显子和4个内含子。在Klotho基因的结构中，有一个潜在的可变剪切位

点存在于其mRNA上，定位于外显子3中，如果此位点接受了一个50bp片段的

插入，该序列末断的两个核苷酸TA就会与外显子4的第一个核苷酸G一起而构

成一个终止密码TAG，使得RNA由此截断形成一个短的开放阅读框，仅含3个

外显子和2个内含子而编码分泌型蛋白（Klotho-S）；但如果可变剪切位点没有

接受此50bp片段的插入，其RNA就是一个完整的结构，外显子全部表达，编码

形成膜型蛋白。因此，KlothocDNA包括全长约3036bp的膜型KlothocDNA

及全长约1647bp的分泌型KlothocDNA[3]。

1.2Klotho蛋白结构与功能由于KlothomRNA剪切位点的存在，Klotho基因表

达两种低聚体的蛋白：含有1012个氨基酸的膜型蛋白和含有549个氨基酸的分

泌型蛋白[3]。膜型Klotho蛋白为一种单跨膜蛋白，包括一个N末端信号序列、

含有两个内部重复序列KL1和KL2的胞外区、一个单跨膜区和一个短的胞内区

（此区为无功能区），胞外区KL1和KL2之间有一段赖氨酸-赖氨酸-精氨酸-赖氨

酸序列，可能作为蛋白酶裂解位点，有被裂解而释放胞外段的可能；分泌型

Klotho蛋白仅含有N末端序列和KL1胞外区。Klotho的这两种蛋白形式，有着

不同的生物学特性，膜型Klotho蛋白主要作为成纤维细胞生长因子23（FGF-23）

的辅助受体，为FGF23提供一个高亲和性的结合位点[4]，参与磷酸盐代谢的调节；

分泌型Klotho蛋白可以调节多个离子通道的活性，具有潜在的糖苷酶活性，更重

要的是，它能够抑制体内一些重要的细胞信号转导，在人类衰老、衰老相关疾病及

肿瘤发生、发展中扮演重要的角色。

Klotho基因高表达于肾脏远曲小管以及脑脉络膜，也可在胎盘、前列腺、睾丸及

卵巢等性激素依赖器官及小肠中检测到其低表达。人类以编码分泌型Klotho蛋白

为主，目前认为，Klotho基因的表达局限于某些特定组织，但其突变后可以引起

表型的改变而涉及多种组织器官，也就是说，Klotho蛋白可能作为一种内源性循

环激素存在于人体[5-6]。研究发现，给予可溶性的Klotho蛋白或Klotho过表达

细胞的条件培养液都能有效抑制乳腺癌及胰腺癌等肿瘤细胞的生长[7-9]，并且，

Klotho对肿瘤的抑制活性可能是通过其内部的重复序列KL1来调控[9]。因此，分

泌型蛋白可能为Klotho蛋白在人体内的主要活性形式。

1.3Klotho基因多态性存在于Klotho基因上的单核苷酸多态性（SNPs）大约有

400多个，能够影响转录和蛋白表达的主要是位于启动子区的16个SNPs及位于

外显子区的15个SNPs，这些SNPs与人类多种疾病发生有关，包括心血管疾病、

骨质疏松及肾脏疾病等[10-12]。目前对其与肿瘤的关系研究较少，研究最多的是

KLVS，这是Arking等[13]发现的一种等位基因，包含有6个SNPs，为完全连锁

不平衡，编码区域（外显子2区内）有3个SNPs，其中一个为无义突变，另外两

个为F352V（rs9536