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甲胎蛋白在肝癌形成过程中的生物学作用

与机制研究成果-肿瘤学论文-临床医学论文

-医学论文

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0引言

肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是严重威胁人类健康的

重大疾病,是癌症发病谱中最常见的癌症类型之一,在全球范围内肿

瘤相关性因素中排名第3位,全球每年有超过60万新发病例.肝癌

的发生与肝炎病毒感染密切相关,由于我国是肝炎病毒感染的高发

国家,因而我国肝癌发病率远高于世界平均水平,我国每年约有11

万例死于肝癌.肝癌发生过程有很大的隐蔽性,且有易发生早期转移、

浸润至邻近及更远组织的倾向,所以肝癌的预防和治疗是世界性医

学难题,至今仍缺乏有效防治手段.

因而预警肝癌发生以及肝癌发病机制的研究受到国内外医学界

和生命科学界的广泛关注.由于甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)是目

前临用于诊断肝癌的高特异性标志物,所以近期对AFP在肝癌发生

过程发挥的作用进行一系列研究,试图探索AFP在肝细胞恶性转化、

肝癌细胞增殖和调控过程中的作用机制,对重新认识AFP的生物学功

能及其在肝癌靶向治疗的价值有重要的科学意义.

1乙型肝炎病毒对AFP表达的优先选择性在肝细胞恶性转化过

程的作用

肝细胞感染乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)导AFP表达激活

癌形成信号.HBV是发肝癌的重要因素,80%以上的肝癌发生与感染

HBV或丙型肝炎病毒有关.尽管HBV没有直接导肝细胞恶性转化的

功能,但是HBV的X蛋白(hepatitisBvirusX,HBx)则能通过调节细胞内

的信号传递,包括激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase,

PI3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseB,AKT)信号,促进肝细胞的恶性转化

和癌细胞的抗凋亡,并且有导肝癌血管生成和促进癌细胞转移的作

用.AFP是肝癌细胞合成的高特异性蛋白质,许多肝癌患者(70%-80%)

在发病期间有AFP基因高表达的特征.AFP是一种胚原蛋白,其基因

在胎儿发育过程开放表达,而在人出生两年后基本处于关闭状态,但

是在成年人肝细胞恶性转化的早期,肝细胞内的AFP基因重新被激活

而大量表达,所以在临,AFP被用作诊断肝癌的经典肿瘤标志物和金

标准,但是,肝癌细胞分泌的AFP在肝癌发生过程中发挥何种作用并

不清楚.大量研究发现,AFP具有刺激肝癌细胞增殖的功能,近期作者

研究发现,AFP具有激活PI3K/AKT信号的功能,通过该信号途径导癌

基因Ras、Src等的表达,促进肝癌细胞增殖,这些研究结果提示,AFP

具有导肝癌细胞增殖的生物学功能.然而在肝细胞感染乙型肝炎病

毒后是否通过激活AFP基因表达,驱动肝细胞恶性转化?因为AFP表

达是肝细胞恶性转化过程的早期,暗示AFP基因表达可能与肝细胞恶

性转化密切相关.有研究表明,HBx能通过抑制p53对AFP基因的阻

遏作用,导致AFP基因被激活而表达,由于HBx具有激活PI3K/AKT信

号传递导肝癌发生的功能,所以可以确定,PI3K/AKT活化与HBx导

肝癌发生密切相关,但是HBx如何激活PI3K/AKT信号并不清楚.近期

作者用在体的肝癌标本以及体外细胞研究HBx在导肝细胞恶性转化

过程中AFP发挥的作用,研究结果表明,在HBx导肝细胞恶性转化的

进程中,AFP优先于其他癌基因如Src、Ras等基因的表达,进一步研究

发现,AFP能激活PI3K/AKT信号,通过该信号途径促进Src、Ras蛋白

的合成,这些研究结果,提供一条清晰的信息调节通路:HBx抑制p53

对AFP启动子的阻遏活性,AFP表达升高,激活PI3K/AKT信号,导Src、

Ras等基因的表达,促进肝细胞恶性转化.所以,HBx对AFP表达的优

先选择性具有间接激活PI3K/AKT的作用,提示HBx通过AFP促进肝细

胞恶性转化和细胞增殖,这是HBx导肝癌发生的重要环节,解释了

临能在早期肝癌患者检测到AFP表达,以及AFP可做为肝癌特异性

标志物的内在机制