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CREB在血管新生、抗凋亡以及肺癌中的研究进展

刘肖;段勇;张艳亮

【摘要】cAMP反应元件结合蛋白(CREB)作为一种转录因子在长期记忆形成和多

种恶性肿瘤的发生及治疗领域已被广泛研究,本文就CREB基因在血管新生、细胞

增殖及抗凋亡、与尼古丁致癌过程的关联以及在肿瘤(尤其是肺癌)中的研究进展进

行综述,以期为今后CREB家族蛋白的研究提供参考.

【期刊名称】《天津医药》

【年(卷),期】2019(047)004

【总页数】5页(P431-435)

【关键词】cAMP反应元件结合蛋白质;新生血管化,病理性;细胞凋亡;尼古丁;肺肿

瘤;癌

【作者】刘肖;段勇;张艳亮

【作者单位】云南省检验医学重点实验室,昆明医科大学第一附属医院医学检验科,

云南省实验诊断研究所650032;云南省检验医学重点实验室,昆明医科大学第一附

属医院医学检验科,云南省实验诊断研究所650032;云南省检验医学重点实验室,昆

明医科大学第一附属医院医学检验科,云南省实验诊断研究所650032

【正文语种】中文

【中图分类】R730

cAMP反应元件结合蛋白（cAMP-responseelementbindingprotein,CREB）

是一种含有341个氨基酸残基的基因转录调节蛋白，分子质量为43ku，属于转

录因子bZIP家族。cAMP反应元件（cAMPresponseelement，CRE）是一段由

30bp左右的DNA片段构成的cAMP应答序列，此序列含有高度保守的8碱基

回文结构（5′-TGACGTCA-3′），可存在于基因的启动子和增强子上。CREB的

C-末端具有富含大量碱性氨基酸的亮氨酸拉链基序，该基序可形成二聚体结合至

CRE来介导基因转录，故CREB又被称作转录增强因子。蛋白激酶A（Protein

kinaseA，PKA）被cAMP激活后进入细胞核，进而磷酸化CREB中含有多个磷

酸化位点的N-末端激酶诱导域（KID），其中第133位的丝氨酸残基（Ser133）

作为KID区重要的磷酸化位点之一，对CREB的转录活性起着重要的调控作用。

活化的CREB参与多种信号传导过程，调控细胞的增殖、分化、凋亡及能量代谢，

与多种肿瘤的生长及血管形成有关［1-2］。本文就CREB基因的生物学功能及其

在肿瘤发生发展中的作用做一综述。

1上游信号通路对CREB的调节

1.1cAMP/PKA通路对CREB的调节细胞外信号分子与细胞膜相关G蛋白偶联受

体（G-proteincoupledrecptors，GPCR）结合后可激活腺苷酸环化酶

（adenylatecyclase，AC），AC促进cAMP生成进而激活PKA，活化的PKA

进入细胞核催化CREB的Ser133磷酸化，从而调控下游靶基因的表达。AC抑制

剂可通过抑制cAMP生成，下调磷酸化CREB（phosphorylatedCREB，p-

CREB）的表达，从而抑制肿瘤生长［3］。

1.2Ca2+/CaM/CaMKⅡ通路对CREB的调节存在于细胞膜上的磷脂酶C被

GPCR激活后，可促进甘油二酯的产生并激活蛋白激酶C，进而使L型电压门控

Ca2+通道磷酸化，Ca2+通道的开放可引起细胞质内Ca2+水平上调，大量的

Ca2+与钙调蛋白(Calmodulin，CaM）结合后可活化钙调蛋白激酶Ⅱ/Ⅳ

（CalmodulinkinasesⅡ/Ⅳ，CaMKⅡ/Ⅳ），导致CREB磷酸化从而调控下游

靶基因的表达。有研究发现高盐溶液可诱导细胞内Ca2+减少，进而使CaMKⅡ失

活并导致CREB中的Ser133去磷酸化［4］。

1.3MAPK通路对CREB的调节MAPK信号通路在CREB的调节中起着十分重要

的作用，其所包含的ERK1/2等通路对CREB的调节机制已被广泛研究［5-6］。

在慢性应激导致的抑郁过程中，ERK/CREB信号通路发生抑制会导致CREB的磷