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RAS-GTPase活化蛋白在肿瘤发生发展中作用的研究进展

张红凯;陈杰

【摘要】肿瘤的发生发展过程涉及多种分子的活化与参与,其中RAS途径相关分子

是肿瘤发生进展中的关键因子.在人体所有肿瘤中,约30％的肿瘤存在RAS基因突

变,而某些肿瘤如胰腺癌,RAS基因突变率可高达75％～95％.即使在不伴有RAS

突变的肿瘤中,RAS途径相关分子仍可高度活化,但相关机制目前尚不清楚.RAS-

GTPase活化蛋白(RAS-GAPs)是一类肿瘤抑制性基因,可通过与活化的RAS-

GTPase结合,水解GTP,使活化的Ras蛋白转化为非活化状态,从而抑制下游分子通

路激活,抑制肿瘤的发生与发展.当基因突变、启动子甲基化等原因使其功能失活后

可致Ras蛋白处于持续活化状态,促进肿瘤的发生、发展.本文总结了近年来

RASGAPs在肿瘤中的研究进展.

【期刊名称】《中国医学科学院学报》

【年(卷),期】2015(037)003

【总页数】6页(P364-369)

【关键词】RAS-GTPase活化蛋白;肿瘤

【作者】张红凯;陈杰

【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科,北京100730;

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科,北京100730

【正文语种】中文

【中图分类】R-1

RAS家族蛋白是一类小分子GTP酶，也是在人类肿瘤细胞中发现的第1个癌基因，

可广泛参与细胞的生长、分化及肿瘤的发生和发展。Ras蛋白为膜结合型的

GTP/GDP结合蛋白，位于细胞膜内侧，与GTP结合时处于活化状态;反之，与

GDP结合时则为非活化状态。迄今发现RAS家族有H-RAS、N-RAS和KRAS3

个成员。在不同类型的肿瘤中，RAS突变类型也不同，例如:胰腺癌组织中以K-

RAS突变为主，突变率约为75%;黑色素瘤中以N-RAS突变为主，突变率约为

18%;膀胱癌中以H-RAS突变为主，突变率约为10%。RAS基因突变可使RAS通

路持续活化，参与肿瘤发生和发展。在不伴有RAS基因突变的肿瘤中，RAS通路

的其他分子也可处于活化状态。然而，尽管RAS基因已被发现了近50年，但迄

今仍缺乏有效针对该通路的靶向药物。RAS基因突变肿瘤是迄今最难治疗的肿瘤

［1］。近来研究发现，GTPase活化蛋白(GTPaseactivatingproteins，GAPs)

与一类被称为鸟苷酸交换因子(guaninenucleotideexchangefactors，GEFs)的

蛋白可共同调节RAS通路的“开”与“关”。GAPs通常行使肿瘤抑制基因的功

能，促进Ras活化蛋白水解，抑制肿瘤的发生、发展。当RASGAPs基因突变、

缺失或启动子甲基化等原因使其功能失活后，将导致RAS通路的持续活化。不仅

如此，RASGAPs在肿瘤中的表达改变还可影响肿瘤细胞对药物的敏感性。

迄今已发现14种RASGAPs基因，主要成员包括神经纤维素1(neurofibromin1，

NF1)、DAB2相互作用蛋白(DAB2-interactingprotein，DAB2IP)、Ras蛋白活

化因子2(Rasproteinactivatorlike2，RASAL2)、GTPase活化蛋白1(GTPase-

activatingprotein1，RASA1)、IQ样GTPase活化蛋白同源体1(IQmotif

containingGTPase-activatingproteinhomologue1，IQGAP1)、IQGAP2等，

其共同特点是都含有1个与Ras蛋白结合区域——RasGAP区，行使与Ras蛋白

结合后的催化功能，发挥调节RAS通路的作用。而在RasGAP区域之外的结构则

与蛋白-蛋白之间相互作用、蛋白与脂类物质相互结合等有关。但研究也发现，不

同RasGAPs蛋白的分布、功能均有差异，有些蛋白不仅可以调节RAS通路，也

可参与其他非RAS依赖途径的调节。

NF1NF1是目前研究最多的RASGAPs