丙酮酸激酶M2型(PKM2)入核机制和核内作用的研究进展 .pdfVIP

丙酮酸激酶M2型(PKM2)入核机制和核内作用的研究进展

詹成

【摘要】传统观点认为丙酮酸激酶M2型(pyruvatekinaseM2,PKM2)通过催化

肿瘤细胞糖代谢来促进肿瘤细胞生长.近年来研究发现除了酶催化功能外,PKM2还

能通过多种途径进入细胞核,在核内作为蛋白激酶广泛参与转录调控、蛋白修饰等

过程.本文将就这方面的研究成果作一综述.

【期刊名称】《复旦学报（医学版）》

【年(卷),期】2014(041)001

【总页数】5页(P133-137)

【关键词】丙酮酸激酶M2型(PKM2);细胞核;糖酵解

【作者】詹成

【作者单位】复旦大学附属中山医院胸外科,上海,200032

【正文语种】中文

【中图分类】Q493.4

丙酮酸激酶(pyruvatekinase,PK)是细胞糖酵解途径的关键酶,其催化磷酸烯醇式丙

酮酸(phosphoenolpyruvate,PEP)和ADP生成丙酮酸和ATP。人体内存在4种

PK同工酶,分别为L、R、M1和M2型。其中M1型和M2型均由PKM基因编码,

通过不同的外显子剪接方式形成,两者仅在第378位至第434位氨基酸间有23个

氨基酸不同［1］。PKM2存在二聚体和四聚体两种分子构象,并能互相转化,其主

要在胚胎细胞、成体干细胞中表达,并且随着胚胎分化逐渐被其他3种同工酶代替,

但肿瘤细胞中PKM2表达重新升高并取代原表达的PK同工酶类型［2-3］。

肿瘤细胞即使在有氧条件下,也经由糖酵解转化大量葡萄糖生成乳酸,这一现象被称

为Warburg效应,是肿瘤细胞能量代谢最基本的改变之一。研究表明,PKM2是导

致这一效应的关键因子［4］。

传统观点认为,PKM2在细胞质中与其他糖酵解酶如己糖激酶、乳酸脱氢酶(lactate

dehydrogenase,LDH)等一起构成糖酵解酶复合体［5-6］。这一空间上的邻近关

系使它可以高效催化葡萄糖经由糖酵解生成乳酸和能量,而不是进入线粒体进行有

氧呼吸［5,7-8］。大量糖酵解中间产物在细胞中积累,这些产物经由多种代谢途径

用于核酸、脂类和蛋白质等生物大分子的合成,而这些原料为快速生长增殖的肿瘤

细胞所必需［5,9-10］。

近年来研究发现,原本定位在细胞质中的PKM2除了在能量代谢中发挥酶催化作用

外,还可以通过多种途径进入细胞核,进而广泛参与转录调控、蛋白修饰等过程。

pKM2进入细胞核的机制早在1988年Gumińska等［11］就报道了在小鼠

Ehrlich腹水瘤细胞和大鼠Morris肝癌细胞核提取物中发现有PKM2存在,但限于

当时研究背景和条件并未对其进入细胞核的途径进行研究。2007年Hoshino等

［12］用双杂交技术寻找小鼠原B细胞系BB13在IL-3刺激下进入细胞核的蛋白

质,分别构建了含LexA-Gal4-目标蛋白cDNA和LexAr结合序列-GFP的质粒并

转染BB13细胞。结果发现当转染质粒中含PKM2序列时,IL-3刺激导致细胞核内

荧光显著增强,这说明IL-3刺激使PKM2转入细胞核,随后他们通过对细胞核蛋白

的Westernblot实验验证了这一点。通过构建含不同PKM2cDNA片段的质

粒,Hoshino等［12］进一步证明PKM2C结构域的139个氨基酸残基是导致

PKM2进入细胞核能力的关键部分,但这部分结构并不象传统核定位序列(Nuclear

localizationsignal,NLS)那样富含精氨酸和赖氨酸。Hoshino等［12］通过用非

受体型酪氨酸蛋白激酶2(JanusKinase2,JAK2)抑制剂AG-490处理细胞,观察到

IL-3诱导的PKM2核转位几乎完全被阻滞,这说明JAK2在IL-3刺激诱导PKM2

进入细胞核的过程中起着关键作用,但进一步的作用机制仍不明确。

Stetak等［13］在研究生长抑素诱导细胞凋亡的机制时,采用碘125标记的生长抑

素类似物TT-