神经与行为毒理学.ppt

神经递质与神经毒性例：有机磷和氨基甲酸酯类杀虫剂——选择性抑制乙酰胆碱酯酶活性，从而抑制乙酰胆碱递质的灭活，造成突触间隙大量乙酰胆碱递质堆积，过度刺激突触后膜上的相应受体，使突触后神经元正常活动受到影响，产生一系列中毒症状。可卡因和它的同类物——通过抑制多巴胺和其他单胺的突触重吸收提高突触间隙多巴胺递质浓度。乙醇——影响儿茶酚胺类递质释放、吸收和代谢，并刺激GABA受体活性。第30页,共58页，星期六，2024年，5月2.通道与神经毒性Na+通道河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)——能阻断Na+通道电导的升高，破坏动作电位的生成。拟除虫菊酯类杀虫剂和DDT——引起神经元电压门控Na+通道关闭延迟，神经元反复持续去极化造成神经系统过度兴奋，表现为运动失调、惊厥抽搐、振颤、易激惹和手舞足蹈综合症等。局部麻醉药普鲁卡因和可卡因——对Na+通道和K+通道均有阻断作用。第31页,共58页，星期六，2024年，5月通道与神经毒性Ca2+通道在神经和肌肉活动中（包括神经递质和激素释放、动作电位的生成和兴奋性收缩偶联等）发挥着重要作用，因此是许多治疗药物、神经毒素和神经毒物的潜在作用靶部位。传统上将电压依赖性Ca2+通道分为四型，即T-型、L-型、N-型和P-型杀虫剂胺菊酯——阻断成神经细胞瘤细胞和窦房结细胞的T-型Ca2+通道。铅——是一种较强的N-型Ca2+通道非选择性阻断物。第32页,共58页，星期六，2024年，5月3.受体信号转导与神经毒性受体可被看作是能与毒物发生高亲和性反应并产生特殊效应的大分子毒物分子可模拟内源性配基，引起激动剂样作用。毒物分子可能结合于受体，但并不引起激活效应，而是阻断内源性配基的作用（即拮抗作用）毒物可能对受体产生变构效应。如有些毒物不是结合于内源性配基的同一位点，而是结合于生物大分子的相邻部位，这种作用可引起构象变化而影响受体与神经递质的结合第33页,共58页，星期六，2024年，5月3.受体信号转导与神经毒性受体可被看作是能与毒物发生高亲和性反应并产生特殊效应的大分子毒物分子可模拟内源性配基，引起激动剂样作用。毒物分子可能结合于受体，但并不引起激活效应，而是阻断内源性配基的作用（即拮抗作用）毒物可能对受体产生变构效应。如有些毒物不是结合于内源性配基的同一位点，而是结合于生物大分子的相邻部位，这种作用可引起构象变化而影响受体与神经递质的结合第34页,共58页，星期六，2024年，5月4.神经胶质细胞与神经毒性星型胶质细胞在许多神经毒性损伤中既有防御作用又有促进作用如，在中枢神经系统谷氨酸稳态研究中，星型胶质细胞在兴奋性神经递质谷氨酸代谢中具有重要作用：星型胶质细胞具有高亲和性谷氨酸递质摄取系统，它们可通过谷氨酸重摄取或经谷氨酰胺合成酶催化作用将谷氨酸代谢为谷氨酰胺，调节控制细胞外谷氨酸水平。星型胶质细胞还可直接引起中枢神经系统损伤。星型胶质细胞中的谷氨酸-谷氨酰胺通路是脑组织中谷氨酸递质的微型储备库。第35页,共58页，星期六，2024年，5月5.细胞骨架与神经毒性细胞骨架是轴浆运输本身所固有的结构成分，也是一个易感位点秋水仙素可阻止微管形成e.g与中性粒细胞微管蛋白的亚单位结合而改变细胞膜功能，包括抑制中性粒细胞的趋化、粘附和吞噬作用第36页,共58页，星期六，2024年，5月文献报道铅可影响脑组织脂质过氧化，进而引起单胺类递质水平改变而导致机体神经行为功能损害锰致神经行为毒性的机制可能是先影响单胺类递质及乙酰胆碱合成的代谢酶类，引起神经递质及代谢物含量变化；随着锰的浓度增高，其氧化作用难于被细胞保护机制所抗衡，从而使单胺类递质自氧化，并产生细胞毒性而导致脑组织更广泛的损害第37页,共58页，星期六，2024年，5月铝的神经行为效应可能与氨基丁酸及兴奋性氨基酸代谢改变有关，可引起大鼠脑组织神经胶质酸性蛋白(GFAP)和β-淀粉样前体蛋白(β-APP)表达增加、脂褐素沉着及细胞凋亡增多等。认为，铝可能通过影响神经细胞能量供应的跨膜离子转运，干扰细胞活动，继而影响神经递质的合成与再摄取，进而诱发以神经退行性变化为特征的病理学和行为功能改变神经行为毒性的生物学基础研究为神经行为学方法的进一步发展和神经毒性评价系统的建立提供了有力的科学依据。第38页,共58页，星期六，2024年，5月五、神经毒性研究方法神经行为学方法神经电生理学方法神经化学方法神经病理学方法神经影像学方法体外神经毒理学方法在筛选神经毒物以及职业人群的早期监护中广