R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型及其制备方法 .pdfVIP

(19)中华人民共和国国家知识产权局

(12)发明专利说明书

(10)申请公布号CN105001195A

(43)申请公布日2015.10.28

(21)申请号CN201510391083.6

(22)申请日2015.07.06

(71)申请人南京海融医药科技有限公司

地址211100江苏省南京市江宁区科学园芝兰路18号紫金方山科技创业特别社区5栋

903

(72)发明人刘晶郭彦飞袁尚胡永康魏丹李晶晶

(74)专利代理机构

代理人

(51)Int.CI

权利要求说明书说明书幅图

(54)发明名称

R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶型

及其制备方法

(57)摘要

本发明涉及药物化学领域，具体涉

及一种R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的新晶

型，即其晶型Ⅰ及其制备方法。本发明还

涉及包含该新晶型的药物组合物，及其在

制备治疗糖尿病周围神经病变引起的感觉

异常的药物中的应用。所述的R(+)-硫辛酸

-L-赖氨酸盐晶型Ⅰ，使用Cu-Kα辐射，以

2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.102、

7.589、10.072、12.549、15.036、16.688、

18.627、19.356、25.064、27.611处有衍射

峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

法律状态

法律状态公告日法律状态信息法律状态

权利要求说明书

1.一种R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的晶型Ⅰ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射

线粉末衍射的图谱中，在2θ值5.102、7.589、10.072、12.549、15.036、16.688、

18.627、19.356、25.064、27.611处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

2.根据权利要求1所述的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的晶型Ⅰ，其特征在于，熔点为

185-188℃，且其X射线粉末衍射的图谱如附图1所示。

3.一种制备如权利要求1或2所述的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的晶型Ⅰ的方法，其

特征在于，包含如下步骤：

（1）在温度40-80℃，将R(+)-硫辛酸溶于乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中；

（2）滴加L-赖氨酸的含水乙醇溶液，保温反应2-5h，趁热过滤；

（3）滤液降温至0-10℃，搅拌析晶3-5h，过滤干燥，即可；

其中，步骤1中，乙醇/乙酸乙酯的体积比为1：0.5-1.5，该混合溶剂体积是R(+)-

硫辛酸重量的3-10倍，单位mL/g；步骤2中，R(+)-硫辛酸：L-赖氨酸的摩尔比

为1:1-1.5；所述“含水乙醇溶液”，是指含水量在5-10%的乙醇溶液。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，反应温度选自55-

60℃；混合溶剂中乙醇/乙酸乙酯的体积比为1:1.2；该混合溶剂的体积是R(+)-硫

辛酸重量的5-8倍，单位mL/g；步骤2中，R(+)-硫辛酸：L-赖氨酸的摩尔比为

1:1.1；所述“含水乙醇溶液”，选自含水量为10%的乙醇溶液，即为90%体积分数

的乙醇溶液。

5.一种制备如权利要求1或2所述的R(+)-硫辛酸-L-赖氨酸盐的晶型Ⅰ的方法，其

特征在于，采用R(+)-硫辛酸钠盐与L-赖氨酸盐酸盐的盐置换反应，过滤除去中和

反应沉淀出的氯化钠，滤液中滴加特定的不良溶剂，可获得高纯度的晶体。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，具体包含如下步骤：

（a）室温下，在R(+)-硫辛酸的乙醇溶液中加入乙醇钠，搅拌溶解，过滤，得到

R(+)-硫辛酸钠的乙醇溶液，备用；

（b）将L-赖氨酸盐酸盐悬浮于适量体积的丙酮中，控制温度55-60℃，搅拌下，

滴加步骤a的R(+)-硫辛酸钠溶液，滴毕后，保温搅拌2-4h，趁热过滤；

（c）滤液中加入乙酸异丁酯，乙酸异丙酯，异丙醚，或者甲基叔丁基醚中的一种，

然后降温至0-10℃，搅拌析晶