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p53与肿瘤

基础医学院07级临床一班陈依然

摘要

p53作为迄今为止发现的与人类肿瘤发生相关性最高的抑癌基因，其研究进

展对肿瘤的发生机制研究和临床治疗有重要意义。本文简述了p53的生物特性，

并重点介绍了p53与肿瘤发生和治疗的一些关联。

关键词：p53肿瘤

Abstract

p53,knownasthemostrelativecancersuppressorgenetoday,issignificantto

mechanismoftumordevelopmentanditsclinictherapy.Inthisarticle,Ireviewthe

characteristicsoftumor-associatedgenep53anditsroleinmechanismoftumor

growthandcancertherapy.

KeyWords:p53Tumor

正文

恶性肿瘤是一大类严重威胁人类健康的疾病。p53是迄今为止发现的与人类肿

瘤发生相关性最高的抑癌基因，有报道称甚至有50%以上的肿瘤患者存在p53基

因的改变。在细胞周期中，正常的p53在DNA损伤或缺氧时活化，使细胞周期停

滞于G/S点，进行DNA修复，如修复失败则活化下游基因使细胞凋亡。这两种功

1

能均有助减少肿瘤发生的可能。

1.p53基因特征

人类p53基因位于17号染色体短臂1区3.1带（17q13.1），全长16-20kb，含

11个外显子和10个内含子，分为野生型（wt-p53）和突变型（mt-p53）。wt-p53

作为抑癌基因，其功能的改变或缺失与大量不同种类的人类肿瘤细胞有密切关

系。wt-p53能整合各种不同的细胞紧急事件的信号，通过转录或非转录途径对这

些信号做出包括细胞生长抑制或凋亡在内的不同反应，监视细胞基因组的完整

性；mt-p53则不能完成这些功能，甚至成为原癌基因。

wt-p53蛋白是一种分子质量53kd的核内磷酸化蛋白，其半衰期较短。它是一

种定位于细胞核中的转录因子，其活性形式为四聚体，自N端起依次为转录激活

区、DNA结合区、四聚体化区和C端调节区。其中N端酸性转录激活区是p53作为

转录因子的转录激活功能的结构基础。而p53与DNA序列特异性地结合是其行使

抑癌功能的中心环节，p53蛋白有5个进化高度保守区，其中4个位于DNA结合区，

这些氨基酸序列是p53发挥正常功能所必需的，也是肿瘤细胞最常发生突变的区

域。四聚化功能区由β折叠和α螺旋共同形成二聚体，再由两个相同的二聚体形成

完整的四聚体。由于C端调节区的共价和非共价修饰均可激活p53特异结合DNA，

因此，未经修饰的C端被认为是中央DNA结合域的负调控因子。

2.p53生物学特性

正常p53的抑癌作用依赖于其健全的生物学功能的表达：（1）参与细胞周期

调节、促成损伤修复。wt-p53可以通过其下游靶基因如p21等表达产物与各种细

胞周期素（Cyclin）和细胞周期素依赖性激酶（CDK）相互作用，来阻滞细胞周

期。（2）诱导细胞凋亡。p53引起细胞发生凋亡的机制包括：结合Bcl-2基因，

抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达从而诱导细胞调亡；亦有研究称p53的凋亡调解是通

过上调Bax和下调Bcl-2从而改变Bcl-xL/Bcl-xS实现的；p53蛋白诱导产生ROS的

线粒体酶的表达；诱导p53AIP1，甚至死亡受体Fas、PIDD和胞质蛋白Apaf-1的

表达；通过对TIGAR（TP53诱导糖酵解和凋亡调节因子）的表达负性调节，使

细胞中糖酵解过多，胞内活性氧水平上升而发生凋亡；通过诱导自我吞噬调节基

因DRAM的表达，编码诱导细胞死亡吞噬的溶酶体蛋白引发细胞调亡。（3）抑

制肿瘤细胞的黏附及浸润转移。通过抑制Wnt-β-catenin信号途径，p53蛋白抑制

介导细胞黏附的Cadherin分子的表达，并降解参与这一黏附过程的β-catenin，从

而抑制肿瘤细胞与周围其他细胞之间的黏附和相互通讯，使其生存环境恶化。p53

蛋白转录抑制基质金属蛋白酶mmp-1、mmp-2、mmp-13的表达，从而抑制肿瘤

的早期浸润转移。（4）抑制肿瘤血管生成。p53基因具有抑制肿瘤转移