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Notch信号通路在骨肉瘤研究中的新进展

张聃(综述);詹新立(审校)

【摘要】骨肉瘤是临床上最常见的原发性骨恶性肿瘤之一,针对骨肉瘤细胞和分子

生物学水平的研究已较深入,熟知的肿瘤发生发展相关基因包括原癌基因C-myc、

erbB-2、SAS等,抑癌基因Rb、p53、DCC、PTEN等,血管内皮生长因子、环氧

合酶-2等；P13k-Akt-mTOR、ras-MAPK、Wnt/β-catenin等诸多信号通路的

研究也证实与骨肉瘤存在着密切联系。作为对细胞命运决定起关键作用的Notch

信号,在无脊椎动物和脊椎动物发育过程中,对细胞增殖、分化、凋亡发挥重要的调

控作用。目前,Notch信号通路在骨肉瘤中的研究相对较少,其作用机制尚不明确,该

文综述了Notch信号通路在骨肉瘤研究中的新进展。

【期刊名称】《临床骨科杂志》

【年(卷),期】2015(000)005

【总页数】5页(P632-636)

【关键词】骨肉瘤;Notch;信号通路;综述文献

【作者】张聃(综述);詹新立(审校)

【作者单位】广西医科大学第一附属医院脊柱骨病外科广西南宁530021;广西医

科大学第一附属医院脊柱骨病外科广西南宁530021

【正文语种】中文

【中图分类】R738.1;R341

Notch基因于1917年由Morgan首先发现于果蝇，其部分功能缺失可导致果蝇

翅缘缺刻。Notch信号通路作为细胞间重要通路，在细胞增殖、分化及凋亡中扮

演了重要角色，同时，Notch信号通路也是重要的发育信号通路，其异常表达可

以引起组织发育异常，甚至导致肿瘤发生，成为肿瘤发生的重要原因之一[1-2]。

骨肉瘤是青少年中最常见的原发性恶性骨肿瘤，恶性程度高，预后差，是临床上暂

时无法攻克的难题[3]。近年来，已经有越来越多的研究证据指向Notch与骨肉瘤

发生、增殖、分化存在密切联系[2,4-5]。随着肿瘤生物靶向治疗的逐步深入，相

信Notch将有望成为治疗骨肉瘤的突破口。

Notch基因广泛表达于从无脊椎动物到哺乳动物等多个物种，其产物是进化上高

度保守的跨膜受体蛋白家族。Notch作为一种信号传递受体，对正确发育、细胞

命运决定、增殖等具有重要意义。Notch信号通路主要由三部分组成：Notch蛋

白、Notch配体及细胞内效应器分子。

1.1Notch蛋白[6-7]是位于细胞膜上的一个单次跨膜的异二聚体受体，Notch多

肽前体经蛋白酶水解剪切为成熟的异二聚体，包括胞外亚基(NEC)和跨膜亚基

(NTM)，两个亚基之间通过Ca2+依赖的非共价键结合在一起形成异源二聚体。

NEC有许多表皮生长因子(EGF)样重复区域，而NTM则包括3个胞外Lin12重复

片段(LNR)、1个跨膜区(TD)和1个胞内域(NICD)，其中胞内域包括1个RAM

(RBP-Jkappaassociatedmolecular)结构、6个锚定重复序列(ANK)、1个富含

甘氨酸区域(NLS)和1个富含“脯谷丝苏”4种氨基酸(PEST)区域。哺乳动物

Notch家族有4亚型(Notch1～4)，各亚型主要差异在EGF样重复的数目(重复

数目在29～36)和NICD的长度，如人的Notch1和Notch2各含有36个EGF-R，

Notch3和Notch4分别含有34和29个EGF-R，而ANK数目则相对恒定。见

图1。

1.2Notch配体目前发现的包括人在内的哺乳动物有5种Notch配体，分别为

Dll1、Dll3、Dll4、Jagged1、Jagged2。Notch配体又被称为DSL蛋白[8]，

DSL是果蝇Notch配体Delta、Serrate和线虫Notch配体Lag-23种同源体蛋

白首字母的缩写。Notch配体是单次跨膜蛋白，其胞外区由氨基酸的DSL结构域

和下游数目可变的EGF样重复序列构成，DSL结构域主要介导与受体的结合，该

结构域的泛素化是Notch配体活化的关键步骤，这一过程需要E3泛素连接酶

(Mindbomb)的催化。活化后的Notch配体与相邻的Notch受体在细胞膜外结合，

完成后续的信号传导过程。

2.1经典Notch信