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cofilin蛋白影响神经系统的主要机制探析-

生理学论文-生物学论文

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细胞骨架中的肌动蛋白参与了一系列的重要生理活动,包括

肌肉收缩、胞质、神经纤维再生与退行性改变等。这些生理过程的

实现除了需要肌动蛋白参与,还需要一些能够起到调节肌动蛋白聚

合和解聚作用的蛋白。根据最近的研究表明,分子量为15~20kDa的

肌动蛋白解聚因子/丝切蛋白分子家族(ADF/cofilinfamily)如肌动蛋

白解聚因子(actindepolymerizingfactor,ADF)、丝切蛋白(cofilin)、

抑制蛋白(profilin)、载肌动蛋白(actophorin)等能够在一定条件下

起到使肌动蛋白微丝解聚的作用,从而影响细胞骨架蛋白动力学。

一、cofilin的蛋白结构与信号通路

人类的ADF/cofilin蛋白能够编码166个氨基酸。在基因水平,

cofilin基因有2种亚型,分别为cofilin-1和cofilin-2。其中cofilin-1基

因定位于11q13染色体,cofilin-2基因定位于14号染色体[1]。在蛋白

水平,cofilin-1主要表达在非肌肉组织,特别是脑组织。cofilin-2主要

在肌肉组织中表达如骨骼肌和心肌等,且为成熟骨骼肌中唯一的亚

型。cofilin家族的全序列和功能区域都是高度保守的。其中,第98位

的天冬氨酸和第133位的组氨酸搭成一个盐桥,以稳定分子及为其提

供适合的pH环境[2]。

cofilin不仅参与多种细胞调节过程,如细胞运动、胞质环流等,

而且与多种信号通路或分子相互作用,如丝裂原活化蛋白激酶

(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)信号通路。分子量为38kDa

的丝裂原活化蛋白激酶(P38/MAPK)通路作为应激导的MAPK,主

要参与了细胞的增殖与凋亡,在许多神经退行性疾病中均被广泛激

活,且与神经元增长呈负相关性。

二、cofilin蛋白对肌动蛋白的调节机制

cofilin蛋白活性受到自身磷酸化与去磷酸化的调节。cofilin可

以从丝状肌动蛋白上剪切掉肌动蛋白单体,从而减小丝状肌动蛋白

长度,进而解聚肌动蛋白。在cofilin蛋白家族中最为保守的氨基酸位

点为其N末端的丝氨酸3(Ser3)位点。当Ser3位点被磷酸化时,cofilin

剪切肌动蛋白单体的活性被抑制,cofilin蛋白失活形成p-cofilin。这使

得丝状肌动蛋白数量、长度增加,并在一定程度上提高了F肌动蛋白

的稳定性[3]。

涉及cofilin的磷酸化酶主要有两类,分别是LIM激酶

(lin-11/ISI-1/MCC-3,LIMK)和睾丸蛋白激酶(testicularproteinkinase,

TESK)。它们能特异地结合Ser3位点使之磷酸化。LIMK为普遍存在

于Rho家族下游的激酶。Rho鸟苷三磷酸酶家族(Rho-GTPases),活

化的大鼠肉瘤相关肉毒素底物(Ras-relatedC3botulinumtoxin

substrate,Rac)和细胞周期蛋白42(celldivisioncycle42,Cdc42)是与

肌动蛋白(actin)和微管蛋白(tubulin)细胞骨架及神经突触重塑密

切相关的调节因子。它们能通过效应激酶Rho相关激酶

(Rhoassociatedkinase,ROCK)和p21活性激酶(p21-activatedkinase,

PAK)分别激活LIM区域激酶1(LIM-domainkinase1,LIMK1),进而促

进cofilin磷酸化[4]。Pandey等[5]的研究发现LIMK间接活化也可以通

过溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid,LPA)刺激血小板引起。

涉及cofilin的去磷酸化酶主要有两类,分别是丝切蛋白磷酸

酶家族(slingshotphosphatases,SSH)和卤酸脱卤酶家族

(haloaciddehalogenase,HAD)的丝切蛋白活化磷