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Wnt信号通路在心血管系统中作用研究

的进展

心血管系统是胚胎发育时期最早形成的功能系统之一，并且心脏的形成过程

对个体的生长发育十分重要。Wnt信号通路是由多种信号分子介导的复杂信号传

导途径，在细胞增殖、分化和组织发育等过程中起至关重要的作用。在健康成年

人的心血管系统中Wnt信号是非常保守的，但在许多心血管病理过程中却呈现异

常激活状态。其活性异常与心肌缺血/缺氧性损伤、肥大、纤维化和心梗的发生

和发展有密切关系。鉴于心血管疾病的高患病率及Wnt信号在人类疾病中的重要

作用，近来人们对Wnt信号通路引起广泛关注并将其视为治疗相关疾病的干预靶

点。现对Wnt信号通路在心血管系统中作用研究的进展进行综述。

1.Wnt信号的重要组成结构

Wnt是一种分泌蛋白，从无脊椎动物到脊椎动物的多细胞生物中都已经发现

了同源蛋白[1]。它们含有22-24个保守的半胱氨酸残基，通过形成二硫键维持其

空间结构。目前，在人类中分离并鉴定了19个Wnt基因[1]。

参与Wnt信号通路的受体蛋白包括卷曲蛋白（frizzledprotein,FZD）[2]、

低密度脂蛋白相关受体（low-densitylipoprotein-relatedreceptor,LRP）

5/6[3]、受体酪氨酸激酶样孤儿受体（receptortyrosinekinase-likeorphan

receptor，ROR）1/2[4]以及β-catenin[1]等。其中，FZD是一个由7个跨膜受

体组成的家族，7个疏水氨基酸螺旋存在于蛋白质中，使其嵌入膜结构。FZD在N

端侧有一个独特的胞外结构域，其中富含半胱氨酸结构域（cysteine-rich

domain,CRD）被认为是与Wnt蛋白相互作用的位点。FZD的C端部分一个显著特

征是位于第八螺旋的完全保守的KTxxxW域[5]。有研究表明，该结构域在与大多

数Wnt/FZD信号途径蛋白（蓬乱蛋白，disheveled,Dvl）的PZD结构域存在相

互作用区域，并且它是必不可少的区域[5,6]。细胞内LRP6结构域的过表达可以激

活Wnt信号，证实了细胞外结构域在控制信号传导中的调节作用。LRP5/6的胞内

部分包含多个磷酸化位点，其磷酸化是启动Wnt/β-catenin信号转导的关键步

骤[7]。而与LRP5/6相比，ROR1和2主要参与β-catenin无关的Wnt信号[8]。作

为经典途径的Wnt/β-catenin信号通路，其不同寻常之处是Wnt/FZD信号的激

活可抑制细胞内信号蛋白β-catenin的降解，导致细胞内β-catenin浓度升高，

这与大多数G蛋白偶联受体相反[9]。

1.Wnt信号通路概述

Wnt信号通路是一条十分保守的信号通路，在胚胎发育、成年组织稳态和再

生中起着重要作用[10]。此外，它能保持遗传稳定性，对于细胞生长和分化、细胞

增殖、细胞运动、凋亡和干细胞维持很重要[11]。Wnt信号分为两个通路：β-

catenin依赖性（也称为经典或Wnt/β-catenin信号路径）和β-catenin非依

赖性（也称为非经典Wnt信号路径），其中非经典Wnt信号路径可进一步分为

Wnt/planarcellpolarity（PCP）和Wnt/Ca信号路径，其在某些情况下可以拮

2+

抗Wnt/β-catenin信号传导[1]。经典Wnt信号通路主要控制细胞增殖，而非经

典Wnt信号通路调节细胞极性和迁移。这两个主要通路相互调节形成了一个网络

[1]。

1.Wnt信号通路与心肌梗死

心肌梗死（myocardialinfarction,MI）是最常见的急性心血管病之一。

在小鼠心脏，通过手术结扎冠状动脉以模拟人类的心肌梗死病理状况后发现Wnt

信号通路的多种基因的表达发生改变，如Wnt2、4、10b和11的表达明显上调，

但Wnt7b的表达反而得到下调[12-14]。而在结扎冠状动脉并冻伤小鼠模型中，心肌

细胞的Wnt10b过度表达可使梗死区新增血管的形成，减少区域疤痕和成纤维细

胞，并改善心室功能[12]。也有研究显示，通过腺病毒诱导Wnt11的过度表达可明

显降低梗