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Wnt信号异常激活途径与胃肠道肿瘤靶向治疗的研究进展

付翠群;沈国栋;沈干;胡世莲

【期刊名称】《中国临床保健杂志》

【年(卷),期】2016(019)002

【总页数】4页(P125-128)

【作者】付翠群;沈国栋;沈干;胡世莲

【作者单位】安徽医科大学附属省立医院安徽省立医院老年病科，合肥230001;

肿瘤免疫与营养治疗安徽省重点实验室;安徽医科大学附属省立医院安徽省立医院

老年病科，合肥230001;肿瘤免疫与营养治疗安徽省重点实验室;安徽医科大学附

属省立医院安徽省立医院老年病科，合肥230001;肿瘤免疫与营养治疗安徽省重

点实验室;安徽医科大学附属省立医院安徽省立医院老年病科，合肥230001;肿瘤

免疫与营养治疗安徽省重点实验室

【正文语种】中文

【中图分类】R735

胃肠道肿瘤是全球最常见的肿瘤之一，并且是癌症死亡的主要原因。异常激活的

Wnt信号通路对人类胃肠道肿瘤的发生和发展产生重要的影响[1]。这是由于

Wnt/β-catenin在生物进化和多种生物功能的调节上是一个高度保守的信号通路，

因此抑制Wnt信号通路异常激活可能是胃肠道肿瘤靶向治疗的一种新方法[2]。

Wnt信号通路异常激活在胃肠道肿瘤的形成和发展有重要的作用，而且其异常激

活的过程很复杂，不同的物质对其激活的途径不同，即使相同的物质在环境改变的

情况下对其激活的方法和途径也有所不同。

1.1与β-catenin/TCF4复合物相互作用

1.1.1与β-catenin/TCF4形成新的复合物多种物质通过与β-catenin/TCF4结

合形成新的复合物来调节Wnt通路的活性，对胃肠道肿瘤的形成和发展产生调控

作用。在结肠癌中TCF家族成员TCF3通过阻碍MYC’3WRE与TCF4/β-

catenin复合物结合抑制MYC的表达。当用shRNAs干扰TCF3使其减少时

MYC’3WRE更容易与TCF4/β-catenin复合物结合，通过抑制GSK3b来激活

Wnt/β-catenin下游信号而引起TCF3与TCF4/β-catenin复合物相互交换激活

MYC的表达，并且原癌基因MYC的表达促使肿瘤发生和发展[3]。

研究证明LHX基因在多种生长发育过程中有着重要的作用。经QRT-PCR和免疫

组织化学实验证实与健康对照组相比在结直肠癌患者的肿瘤组织中LHXs基因是上

调的。在结直肠癌中LHX4的表达与调高的β-catenin水平相关联，β-catenin发

挥功能依赖其致瘤作用。LHX4还促进TCF4与β-catenin结合并形成稳定的

LHX4/TCF4/β-catenin复合物激活下游靶基因而启动致瘤基因[4]。

1.1.2与β-catenin/TCF4不形成新的复合物有些物质不与β-catenin/TCF4形

成新的复合物，而是直接或间接与其相互作用来调节Wnt信号通路的活性。例如

TRIB2(AmemberoftheTribblesfamilyofpseudokinaseproteins)，

zincandringfinger3(ZNRF3)等都是与β-catenin/TCF4相互作用直接调节

Wnt信号通路活性，而不与之形成复合物。

TRIB2通过降低TCF4和β-catenin的稳定性抑制Wnt信号通路的活性。

TRIB2与E3连接酶β-TrCP，COP1和Smurf1相关联来降低TCF4/β-catenin

复合物的表达。在TRIB2蛋白内如果E3连接酶的绑定区域缺失可减少TCF4/β-

catenin的泛素化，增加β-catenin在核内的积聚，导致肿瘤形成[5]。

在胃癌细胞株SGC-7901中研究ZNRF3与肿瘤细胞增殖和凋亡之间的关系，将

SGC7901细胞株通过转染法高表达ZNRF3，用细胞计数法证实高表达ZNRF3可

诱导细胞凋亡并抑制细胞增殖。而ZNRF3过表达细胞株与空转对照组相比β-

catenin和TCF-4蛋白表达衰减。进而证实ZNRF3可通过影响Wnt/β-