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中药对结肠癌细胞P53基因表达影响的研究进度

0引言

结肠癌是发生于消化道的常见恶性肿瘤,其发病率呈逐年攀升趋势。结肠癌的

发病机制复杂,目前关于结肠癌发病机理的研究重点集中于单基因、细胞因子及

蛋白表达等方面。抑癌基因P53与人类恶性肿瘤的发生密切相关,是当前结肠癌

病理机制研究的热点,对P53基因的深入研究有利于探索结肠癌的分子生物学

机理,并为结肠癌的诊疗提供理论指导。结肠癌的治疗,目前仍以手术、放化疗为

主,其治疗效果单一、不良反应较多。中医中药的应用不仅可以缓解西医治疗结

肠癌所伴随的不良反应,且能增强机体抗病能力,抑制肿瘤生长,改善病情。采取

中西医结合方法治疗结肠癌,能够减低毒副反应,提高患者对化疗的耐受力,改善

治疗效果。本文就近几年来关于中药对结肠癌细胞P53基因表达的影响研究做

简要综述。

1P53与结肠癌

1.1P53基因结构及功能

人类P53基因包含10个内含子和11个外显子,位于人类的第17号常染色

体上(17p13.1),基因全长约16-20kb,其编码的P53蛋白,相对分子量为53kb,

是与细胞分裂周期相关的含393个氨基酸的核酸蛋白质。P53基因分野生型

(WTP53)和突变型(MTP53)两型,正常细胞中的野生型P53基因表达的P53蛋白

不仅含量少,而且半衰期较短,临床试验通常难以检测;突变型P53基因表达的

P53蛋白半衰期相对较长,大多试验中检测到的P53蛋白通常被认为是突变型

P53蛋白。P53通过直接参与或间接调控的方式操纵靶基因,影响细胞周期,控

制细胞生长、增殖,维持相关基因的表达,抑制细胞恶性增殖及癌变。抑癌基因

WTP53参与细胞的增殖、分化及DNA损伤修复等诸多过程,其可通过抑制相关酶

的活性阻碍细胞分裂,抑制其增殖。WTP53能使损伤细胞阻滞于G1期,使损伤

DNA得以及时修复,若修复过程难以顺利完成,则损伤细胞被诱导发生程序性凋

亡以防止其进一步恶性增殖。

1.2P53基因突变与结肠癌的关系

P53基因在结肠癌中突变率极高,其第175、245、248、249、273和282位

1

等6个位点的突变率最高,约为总突变的75%,与结肠癌相关的42个点突变主

要集中于第90～289之间,其第170～280为高变区。通过对下游靶基因

的表达调控,影响细胞分化,促成肿瘤的发展。若基因由野生型转变为突变型,原

癌基因便得以激活,成功表达相关产物[7],最终导致结肠癌的发生;另外,突变型

P53基因还能削弱野生型P53基因对肿瘤细胞的抑制能力,促进结肠癌的发生。

若WTP53缺乏或突变为MTP53,将失去对损伤细胞的免疫监视功能,损伤细胞无

法停留在G1期进行DNA修复,进一步恶性增殖。大量实验证明,基因在结肠癌

的发生中扮演着重要角色。马鹏等提出,基因的异常表达是结肠癌癌前病变和异

常增生的重要影响因素。李铁灵等的实验证明,基因的表达水平与淋巴转移及远

处转移具有相关性,P53基因可作为结肠癌预后评估的参考因素。

1.3P53信号通路对结肠癌的影响

P53通过多种方式参与细胞分化、增殖,调控结肠癌的发病。Song等提出,突

变型P53可能通过影响MRN-ATM及TGF-信号转导过程,促进肿瘤的发生。

xxxxNG等在研究中发现,P53能诱导NF-ҝB的活化,诱导细胞死亡。GAVERT观察

分析得出,NF-ҝB的活性异常是结直肠癌发生进展的主要事件。MDM2作为另外一

个重要的原癌基因,其能与抑癌基因P53结合并抑制其介导的蛋白表达关酶的

活性阻碍细胞分裂,抑制其增殖。WTP53能使损伤细胞阻滞于G1期,使损伤DNA

得以及时修复,若修复过程难以顺利完成,则损伤细胞被诱导发生程序性凋亡以

防止其进一步恶性增殖。P53基因突变与结肠癌的关系P53基因在结肠癌中突

变率极高,其第175、245、248、249、273和282位等6个位点的突变率最高,

约为总突变的75%,与结肠癌相关的42个点突变主要集中于第90～289之

间,其第170～280为高变区。P53通过对下游靶基因的表达调控,影响细胞分

化,促成肿瘤的发展。若P53基因由野生型转变为突变型,原癌基因便得以