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肿瘤代谢重编程在化疗耐药与免疫治疗耐受中的研究进展

肿瘤代谢重塑也称代谢重编程，是恶性肿瘤发生发展的十大特征

之一。在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞的代谢特征发生变化，以满足肿

瘤内环境稳态和快速生长的需求。肿瘤化疗耐药时，细胞为了生存，

其代谢途径通常发生改变，其中变化比较显著的途径包括糖酵解途径、

谷氨酰胺代谢途径、丝氨酸合成、氧化磷酸化、磷酸戊糖途径、脂肪

酸氧化、蛋氨酸代谢途径等。因此，靶向代谢改变或可有效逆转或延

缓肿瘤化疗耐药，代谢抑制剂联合化疗药物可能是治疗肿瘤耐药的有

效策略。

除化疗外，在过去十年中，免疫疗法的发展已经改变了肿瘤治疗

模式。但多数患者仍然没有从免疫治疗中获益，这可能归因于免疫抑

制肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）的重编程不足，

从而限制了抗肿瘤免疫的恢复。各种代谢机制和营养感应机制协调了

TME中免疫细胞的行为，以响应TME中的营养可用性。肿瘤浸润性免

疫细胞通常会因肿瘤细胞代谢重编程而经历代谢应激，导致抗肿瘤免

疫反应受损，同时肿瘤细胞代谢重编程也能影响免疫检查点抑制剂调

节T细胞的激活作用。因此，针对肿瘤代谢的药物可能通过TME的代

谢重编程和抑制免疫治疗耐受来协同增强免疫治疗效果。本文将从糖

酵解途径、谷氨酰胺代谢途径、丝氨酸合成、氧化磷酸化、磷酸戊糖

途径、脂肪酸氧化、蛋氨酸代谢途径等代谢通路对相关研究进展进行

综述。

01

糖酵解途径

正常细胞主要依靠线粒体的氧化磷酸化为细胞供能，糖酵解是肿

瘤细胞主要的能量代谢来源。肿瘤细胞在有氧条件下削弱有氧呼吸，

通过糖酵解获得大量三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP），

这种现象被称为“Warburgeffect”。除了提供细胞能量，糖酵解的

代谢中间体在大分子生物合成中也起关键作用，能在减少营养供应的

条件下赋予肿瘤细胞生长优势。

越来越多的证据表明，有氧糖酵解不仅能促进肿瘤细胞增殖，还

与化疗耐药性有关。因此，靶向糖酵解的药物可能为肿瘤化疗提供额

外的杀伤能力。例如靶向己糖激酶2（hexokinase2，HK2）的2-脱

氧-D-葡萄糖（2-deoxy-d-glucose，2-DG）可被HK2磷酸化生成无

法代谢的6-磷酸-2-脱氧-D-葡萄糖而在细胞内聚集，从而将糖酵解阻

断于起始阶段。RUPRECHT等报道拉帕替尼耐药的细胞系中蛋白激酶

B（proteinkinaseB，AKT）信号通路和糖酵解途径发生显著激活，

通过抑制糖酵解能有效增强耐药细胞系对拉帕替尼的敏感性。KORGA

等采用糖酵解抑制剂2-DG等与阿霉素联合治疗肝肿瘤细胞，结果显

示，与阿霉素单独处理相比，联合治疗能更有效抑制肝肿瘤细胞活性，

并促进细胞凋亡。这表明糖酵解抑制剂可增强肿瘤细胞对化疗药物的

敏感性，其机制可能是糖酵解抑制剂减少了肿瘤细胞的能量供应，从

而降低了肿瘤细胞对化疗药物的抗性。

同时，糖酵解及其代谢产物的积累还会抑制TME中免疫细胞的功

能，进而促进免疫治疗耐受。TME伴随着不同程度和类型的免疫细胞

浸润，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltratinglymphocyte，TIL）需

要TME内的营养物质来支持其增殖和分化。有研究发现，即使有足够

的肿瘤抗原供T细胞识别，肿瘤还是可以通过竞争性摄取葡萄糖来抑

制肿瘤浸润性T细胞的功能。有研究表明，肿瘤细胞的糖酵解活性可

能限制T细胞的葡萄糖消耗，从而导致T细胞衰竭和免疫逃逸。如肾

细胞癌组织中葡萄糖代谢的加速与CD8效应T细胞低浸润有关，在组

织微阵列分析中发现葡萄糖转运蛋白1（glucose-transporter1，

GLUT-1）表达与浸润T细胞数量呈负相关。当TME中缺乏葡萄糖时，

大多数免疫细胞的功能会出现缺陷。低葡萄糖水平能激活细胞中的

“能量受体”AMPK，使雷帕霉素靶标蛋白复合体1（mechanistic

targetofrapamycincomplex1，mTORC1）受体磷酸化，从而抑制

mTORC1