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ROS对FOXO蛋白激活和基因表达的影响

吕舸;周吉芳;杨杰;丁启龙

【期刊名称】《《药学研究》》

【年(卷),期】2019(038)005

【总页数】5页(P286-289)

【关键词】叉头框转录因子家族O亚族;活性氧簇;活性调节;蛋白表达调节

【作者】吕舸;周吉芳;杨杰;丁启龙

【作者单位】[1]中国药科大学医学基础实验教学中心江苏南京211198

【正文语种】中文

【中图分类】R363

“Forkhead”最初在果蝇体内发现，作为一种潜在的转录因子，随后证明其有翼

状DNA结合区域，此时意识到它可能是已发现的其他转录调节因子，如HNF-3A，

即现在的转录因子叉头框蛋白A1(FOXA1)[1]。它存在于所有的真核生物中，在哺

乳动物中叉头框转录因子家族O亚族(FOXO家族)包括4个成员：FOXO1、

FOXO3、FOXO4、FOXO6，在体内广泛表达，FOXO6最晚被发现，在结构和功

能上和其他3个差别较大[2]。FOXO家族均有一个由110个氨基酸构成的DNA

结合结构域，结合到靶基因的TTGTTTAC序列，从而发挥作用，包括调节糖异生、

细胞周期停滞、分化、DNA修复，自噬和细胞凋亡等。FOXO家族不同成员有不

同的调节作用，FOXO1主要调节葡萄糖稳态，FOXO3是无脊椎动物、小鼠和人

类中重要的调节寿命的因子，也和氧化应激反应和肿瘤抑制活性密切相关[3]。

机体氧化应激状态下会产生过多的活性氧簇(ROS)，ROS是电子轨道最外层有未

配对电子的活性基团，包括自由基和一些强活性的分子。活性氧过多产生会对机体

产生危害，最初被认为是有毒的，是有氧代谢的产物。但现在发现ROS可以作为

信号传导的“第二信使”，在细胞信号通路中扮演重要角色，特别是在应激反应下，

体内ROS会产生变化，对氧化应激进行调节[4]。

FOXO是细胞内应激应答的重要调节因子，刺激编码抗氧化蛋白基因的表达，对

抗细胞内的氧化反应[5]。另一方面，ROS也能在多种水平调节FOXO的活性，包

括转录后修饰和转录修饰[6]。本文就ROS对FOXO活性和蛋白基因表达的调节

进行综述。

1ROS在FOXO转录后修饰中的作用

FOXO的活性受到多种转录后修饰和核质穿梭的控制，最近FOXO合成的转录后

修饰调节已经成为了FOXO功能调节的一种新的方式。有证据表明FOXO转录后

修饰的调节方式主要用于应答应激刺激，包括氧化应激[5]。FOXO是各种激酶的

底物，能够被磷酸化、乙酰化、泛素化、糖基化和氧化等，这些修饰能够影响

FOXO的活性，如FOXO的DNA结合、转录激活活性、亚基定位、以及和转录

共调节因子结合。

1.1ROS影响FOXO蛋白的磷酸化修饰磷酸化是FOXO转录后修饰的一种重要形

式，它能够影响FOXO的核质穿梭和DNA结合。引起FOXO磷酸化的主要是上

游信号级联,最重要的一条信号通路起始于胰岛素受体和胰岛素样生长因子受体，

通过作用于磷脂酰肌醇3′-激酶(PI3K)和丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)，引起FOXO的

磷酸化失活以及出核[7]。ROS在胰岛素受体(InsR)和胰岛素样生长因子受体

(IDF1-R)级联信号通路中能够作用于多个位点，从而影响FOXO的磷酸化，影响

FOXO的活性。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)能够作用于胰岛素受体，使其去磷酸化和

失活。PTP在其活性位点上有一个氧化敏感型半胱氨酸，能够被活性氧氧化，从

而失活[8]。磷酸酶和张力蛋白同系物(PTEN)通过催化磷酸肌醇的3′-去磷酸化来减

弱PI3K信号传导