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角膜新生血管治疗的研究进展

【摘要】多种病理因素可以导致角膜新生血管形成，新生血管化的角膜常导

致视力严重下降、角膜移殖术失败。近年来，国内外对角膜新生血管的治疗在药物

治疗、光动力疗法、眼表重建术等方面做了大量的研究，并取得迅猛发展。本文综

述了角膜新生血管的治疗研究进展。

【关键词】角膜新生血管；治疗

0引言

角膜新生血管（cornealneovascularization，CNV）是与角膜炎症和角

膜排斥反应密切相关的常见病理现象。CNV对感染清除，伤口愈合，抑制角膜溶解

等有一定作用，但它能破坏角膜正常微环境，从而破坏眼前节生理免疫赦免状态，

是角膜移植排斥反应的高危因素；新生血管结构较脆弱，易渗透，常因出血渗出及

继发纤维化等导致失明，是目前最常见的致盲原因之一。近年来，随着新生血管研

究的发展，国内外针对CNV治疗研究的动物实验和临床试验亦大量进行，其中的许

多结果显示出良好的临床应用前景。

1抑制内皮细胞增殖移行

1.1血管生成抑制素血管生成抑制素（angiostatin，AS）是最早获得

的内源性血管生成抑制剂之一，它由纤溶酶原片段的头4个水解片段kringles组

成。AS通过干扰细胞G2/M过度抑制内皮细胞繁殖和诱导内皮细胞凋亡；AS与其受

体α/β-ATP合成酶结合时，通过抑制ATP合成酶的活性，阻止内皮细胞的增殖和

迁移；AS通过与血管内皮细胞特异黏附受体如整合蛋白αvβ3结合抑制内皮细

胞增生，同时也阻断了有其介导的VEGF，bFGF，TGF-α等的促内皮细胞增生和血

管生成作用的共同通路。Warejcka等[1]研究发现在角膜上皮层、间质层、内皮层

组织提取液及角膜条件培养液中存在纤溶酶原、纤溶酶原mRNA、AS；在角膜上皮

细胞、间质成纤维细胞或肌纤维母细胞培养液中未发现有AS，但是培养的角膜上

皮细胞及间质成纤维细胞能将外源性纤溶酶原转化成AS，而来自于成纤维细胞培

养液的AS能有效抑制血管内皮细胞增殖，证实纤溶酶原向AS转换具有细胞依赖

性，并认为因为角膜细胞产生AS，所以利用人体角膜细胞产生的AS治疗CNV的同

时又可以尽量避免药物的副作用。

1.2内皮生长抑制素内皮生长抑制素（endostatin，ES）由胶原蛋白

XⅧ的C末端非胶原区内的184个氨基酸片段构成，能特异性地抑制血管内皮细胞

迁移，增殖及基质金属蛋白酶-2（metalloproteinase-2，MMP-2）的活性，还可

通过诱导抗凋亡蛋白bd2、bclXL及促凋亡蛋白bax的失衡影响内皮细胞的生存而

抑制血管新生。Zhang等[2]在对碱烧伤诱导的老鼠CNV模型结膜下注射ES时发

现，在第6，10，15d时CNV抑制率分别为37%，40.2%，42.8%，CNV密度抑制率为

40%，但对CNV的生长长度及炎症细胞没有治疗效果。Feng等[3]用Mab，4E7（内

皮生长抑制素对抗剂）在体外实验成功阻止ES的抗迁移/粘连效应；体内实验阻止

ES的抗新生血管效应，但ES对内皮细胞增殖抑制始终未受MAb4E7的影响，提示

ES可能作为CNV较强的抑制剂而应用于临床。

1.3血管抑制因子血管抑制因子（vasostatin，VS）是钙网织蛋白的N

端片段（1-180氨基酸），具有抑制内皮细胞增殖、抑制血管生成的生物功能，是

一种新型的血管抑制因子。研究证实将VS整合到腺病毒载体进入胰腺癌发现，虽

然VS对胰腺细胞的影响轻微，但他抑制了新生血管的发生，有效地阻断了营养物

质输送到恶性细胞。为了研究VS局部用药对角膜新生血管的影响，Wu等[4]将纯

化重组体VS制成VS眼液用于bFGF诱导的CNV模型，结果发现无论有无bFGF或

VEGF的存在VS均有效的抑制内皮细胞的生长而抑制CNV。

1.4大脑胞外区特异性血管生成抑制剂大脑胞外区特异性血管生成抑制

剂（extracellularregionofbrain-specificangiogenesisinhibitor1，

BAI1-ECR）通过功能性阻止内皮细胞上αvβ5粘合素而具有抗细胞增殖活性。

Yoon等[5]用庚醇对老鼠行角膜上皮清创术诱导CNV，一组结膜下注射BAI1-ECR基

因，另一组注射VEGF抗体