肿瘤免疫与CAR-T细胞治疗-医学课件.pptx

肿瘤免疫与CAR-T细胞治疗

主要内容

·肿瘤免疫逃逸

·肿瘤免疫治疗

·CAR-T细胞治疗

新的蛋白质

蛋白的特殊降解产物

基因突变或重排使蛋白结构发生改变隐蔽的抗原表位暴露

多种膜蛋白分子的异常聚集

胚胎抗原或分化抗原的异常高表达

肿瘤抗原

定义：细胞癌变过程中新出现的抗原

以及过度表达的抗原物质的总称

产生机制

肿瘤特异性抗原：

(Tumorspecificantigen,TSA)

肿瘤细胞特有，正常细胞不存在

肿瘤相关抗原：

(Tumorassociatedantigen,TAA)

正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高

二.机体抗肿瘤免疫机制

非特异性免疫：

巨噬细胞、NK细胞、多形核细胞

体液免疫

细胞免疫

特异性免疫

(一)体液免疫机制

1.CDC、ADCC、调理作用：

通过补体、巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞介导杀伤肿瘤细胞

2.封闭抗体：

抑制：

与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原如p185可抑制增殖、转铁蛋白受体可抑

制生长、粘附分子可阻止克隆形成与转移

增强抗体：

封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用

(二)细胞免疫机制1.T细胞

肿瘤细胞的MHCI类分子递呈

肿瘤AgCD8+CTL

脱落后由APC摄取、MHCII类分子递呈CD4+Th

CD4+Th

释放CK如IL-2:激活CTL、NK、巨噬细胞

释放IFN-γ、TNF:促进MHCI类表达、有利于直接杀伤

促进B细胞活化、增殖、分化

少数可直接杀伤肿瘤细胞

直接杀伤

CD8+CTL

分泌多种细胞因子

IFN-y、TNF

IL-12

活化DCCTL

DC

Ag

nL-2

IFN

Thl

L13

CD4

CD4

L12

抗肿瘤免疫应答

IFN

NK州Km

Tumor

特异性信号和协同刺激

靶细胞

CD8

T细胞

CD8+T细胞活化双信号示意图

MHCI类分子

抗原多肽

TCR-CD3复合物

B7

CD28

(三)非特异性免疫1.NK细胞

不依赖抗体或补体、不需预先活化、无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞

通过激活性受体/抑制性受体的平衡而识别

特异性免疫应答的效应阶段(ADCC)

2、γδT细胞

3.巨噬细胞

作为APC,激活T

巨噬细胞杀伤肿瘤

三.肿瘤免疫逃逸机制

(一)与肿瘤有关的因素

1.抗原缺失或抗原调变

遗传不稳定性—→突变或丢失

免疫原性极弱

抗原调变(antigenicmodulation)免疫系统攻击导致肿瘤细胞表面抗

原表位减少或丢失，从而逃避杀伤

2.MHCI类分子表达减少

3.缺乏协同刺激分子：B7、ICAM-1、LFA-1

4.漏逸：肿瘤迅速生长超越机体清除能力

5.肿瘤导致的免疫抑制：

分泌某些CK(如TGF-β、IL-10)

营造局部免疫豁免(如高表达FasL破坏免疫细胞)

T细胞激活需要两个信号：一是MHC-多肽信号；二是共刺激分子信号，有正向共刺激因子CD27、CD28和CD137通路，还有负向共刺激因子，主要有CTLA4通路和PD1/PDL1通路。抑制性通路会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统。通过结合正向共刺激因子激动剂，或结合负向共刺激因子抑制剂都可以提高对肿瘤的免疫杀伤作用

DonS.Dizonetal.JCOdoi:10.1200/JC0.2015.65.8427

NewimmunecheckpointinhibitortherapiespreventthePD-L1

checkpointproteinfromattachingtothePD-1checkpointreceptor.

Thisallowsthemajorhistocompatibiltycomplex(MHC)andT-cellreceptor(TCR)interactiontoactivatetheTcellandunleashthe

immunesystemtoattackcancer.

WhenacancercellencountersaTcell(atypeofimmunecelD,the

ButwhenthePD-L1checkpointproteinonthecancercellattachestothePD-1checkp