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F-box蛋白家族及其与肿瘤相关问题的研究进展

彭凯丽;陈宏辉

【摘要】F-box蛋白家族大多通过对多种靶蛋白的泛素化降解来调控细胞的增殖、

凋亡、代谢、DNA损伤修复等,参与绝大部分生命活动,调控机体稳态.目前大量研

究发现F-box蛋白家族与肿瘤细胞代谢、DNA损伤密切相关.因此,就F-box蛋白

的结构特征、功能分类及参与肿瘤发生的可能机制进行系统阐述,为肿瘤的诊断及

靶向治疗提供理论基础.

【期刊名称】《实用医药杂志》

【年(卷),期】2018(035)004

【总页数】4页(P376-379)

【关键词】F-box蛋白;DNA损伤;肿瘤细胞代谢

【作者】彭凯丽;陈宏辉

【作者单位】421001湖南衡阳,南华大学附属第二医院消化内科;421001湖南衡

阳,南华大学附属第二医院消化内科

【正文语种】中文

【中图分类】R730

F-box蛋白家族因发现存在于细胞周期蛋白cyclinF中而得名，与Skp1、Cullin

类蛋白组成SCF类E3参与泛素介导的细胞周期蛋白水解过程，调控着细胞周期

［1］。其共同特征是含有F-box结构域，在真核细胞广泛存在。目前研究发现在

人体、酵母、果蝇、线虫及各种哺乳动物含有大量的F-box结构域的蛋白，其中

线虫最多，大约300种。另外，基因技术检测发现具有经典F-box结构域的蛋白

也存在于原核细胞生物中［2］。近年已有研究表明F-box蛋白参与肿瘤的发生及

发展。

1F-box蛋白的结构

F-box结构域是F-box蛋白家族成员的标志性结构域，该结构域40～50个氨基

酸残基组成，F-box结构域位于F-box蛋白的N端，而C端也存在一些相对保守

的二级结构。N端缺乏严格的保守序列，但C端的这些结构域的功能与蛋白质的

相互作用相关，具有特异性［3］。根据C端二级结构的不同可分为三个亚类：第

一亚类是FBXW类，C端含有WD40重复序列结构域；第二亚类是FBXL类，C

端含有亮氨酸富集序列；其余的F-box蛋白含有多种不同的C端二级结构，被定

为FBXO亚类［22］。目前研究提示F-box结构域与SCF（Skpl-Cullin-F-box

protein）复合体中的Skpl或Skpl类似蛋白结合，不同的F-box可结合相同的

Skpl底物。详见图1［22］。

2F-box蛋白的功能

F-box结构域的功能是介导蛋白间相互作用，关于F-box蛋白的功能研究主要围

绕着UPP（泛素-蛋白酶体途径）展开，UPP是指在细胞内能特异性降解蛋白过程，

也被称为泛素化过程，而泛素化过程是酶促级联反应构成的，需要泛素激活酶E1，

泛素载体蛋白E2和泛素结合酶E3。但E3结构差异大，在泛素化过程中起关键作

用。SCF作为一个E3连接酶，由F-box蛋白家族与结合蛋白Skp1、骨架蛋白

Cullin、Ring-finger家族和Rbxl蛋白组成［23］。泛素化是蛋白的一种重要的

翻译后修饰方式。作为SCF重要组成成分的F-box蛋白主要通过参与UPP调控细

胞周期进程、转录、信号通路传导［4］等。详见图2［23］。

3F-box蛋白家族在肿瘤中的功能分类

实验和临床证据表明F-box蛋白在细胞周期调控具有关键性的作用，F-box蛋白

分子的调控细胞周期紊乱与肿瘤的发生和发展密切相关。图3表示F-box家族在

肿瘤细胞中的潜在功能［24］。目前王志伟将F-box蛋白家族在肿瘤中的功能分

为抑癌蛋白类F-box蛋白、原癌蛋白类F-box蛋白和环境依赖类F-box蛋白

［5］。

3.1抑癌蛋白类研究表明，Fbxw7突变或缺失能促进癌细胞的增殖相关的C-Myc、

CyclinE基因的蓄积［6］。Wang等利用组织芯片技术和免疫组化探讨Fbxw7在

肝癌中的表达，提示Fbxw7突变量越大，肝癌恶性程度越高，并且发现Fbxw7

过调节Notch1信号通路参与肝癌细胞的侵袭与转移［7］。新证据显示，Fbxw7

亦可控制多种组织干细胞的自我更新，分化，生存，包括造血系统和神经系统，肝

和肠道。其他抑癌蛋白：如FBX031、FBXO4及FBXW8