抑癌基因与肿瘤发生的研究进展 .pdfVIP

--

抑癌基因与肿瘤发生的研究进展

段培鲁

摘要：抑癌基因正常情况下负责控制细胞生长和增殖，当这些基因由于甲基化、

突变等各种原因导致基因失活，或者当其产物失去活性时，可导致肿瘤的发生和

癌变。本文综述了几种抑癌基因的结构与功能以及其与肿瘤发生的关系。

关键词：抑癌基因；甲基化；突变；基因失活；肿瘤发生

引言

肿瘤对人类生命危害极大，关于肿瘤的形成、发展等方面的研究，已越来越

受到人们的关注。现在已认识到，肿瘤的形成是一个多因素、多基因、多阶段的

过程，是促细胞生长和抑制细胞生长两大类调节基因失衡的结果。各种环境和遗

传因素可能以协同或序贯的方式引起细胞非致死性的DNA损害,从而激活原癌

基因或(和)使抑癌基因活性下降，加上凋亡调节基因的改变，使细胞发生转化，

导致肿瘤的发生。近年来，随着分子生物学技术的飞速发展,研究人员己经认识

到原癌基因及抑癌基因的异常变化在人类恶性肿瘤的发生、发展中起着重要作用,

尤其是抑癌基因功能的丧失越来越受到人们的重视。

抑癌基因也称为抗癌基因。正常细胞中存在基因，在被激活情况下它们具有

抑制细胞增殖作用，正常情况下它们对细胞的发育、生长和分化的调节起重要作

用，这些基因由于甲基化、突变等各种原因导致基因失活，或者当其产物失去活

性时，可导致肿瘤的发生和癌变。

1抑癌基因NPRL2与肿瘤发生

1.1NPRL2基因的结构与功能

抑癌基因NPRL2(nitrogenpermeaseregulator-like2)也称肿瘤抑制候选基因

4(tumorsuppressorcandidate4,TUSC4)，定位于人染色体3p21.3区域上的一个120

33

×10bp长的最小缺失区内，全长3.3×10bp，有11个外显子和10个内含子。

该基因利用多个ATG起始密码子和TGA终止密码子通过不同的剪接方式编码成

多种转录本,但所有转录本都是从5’端CpG岛的启动子开始的。其主要的转录

3

子是一个大小约为1.5×10bp的mRNA，其编码的蛋白由380个氨基酸组成，

--

--

3

相对分子质量为43.7×10，蛋白质包括1个可能的两分裂的核定位信号区(第

62~79个氨基酸)、1个颗粒体蛋白结合区(第86~98个氨基酸)和1个氮通透酶调

[1]

节子2区(第3~380个氨基酸)。NPRL2广泛存在于人体各种组织中，在生物物

种之间具有高度保守性。研究表明，NPRL2基因具有参与DNA错配修饰、调控

细胞周期信号转导以及诱导细胞凋亡的生物学功能，NPRL2基因的失活与多种

恶性肿瘤的发生和发展有关，其作用机制可能与NPRL2启动子区纯合子缺失和

微卫星不稳定性有关。NPRL2抑癌基因缺失在肺癌的发病机制中发挥了重要的

[2,3]

作用，并提示可能存在许多潜在的抑癌基因位点。

1.2NPRL2基因的失活与肿瘤发生

启动子区CpG岛高甲基化导致抑癌基因的失活在人染色体3p21.3区域的抑

[4][5]

癌基因较多见(如抑癌基因RASSF1A)，但是，,Li等通过基因序列分析技术

分析了8种肾癌细胞株，发现肾癌细胞中NPRL2基因不存在DNA甲基化，因