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X连锁凋亡抑制蛋白与肝细胞肝癌的研究进展

X连锁凋亡抑制蛋白（X-linkedinhibitorofapoptosisprotein，XIAP，又称

humanIAP-likeprotein，hILP）是凋亡抑制蛋白家族（inhibitorofapoptosisproteins，

IAPs）中的其中一个重要成員。IAPs首先在杆状病毒中发现，能抑制感染病毒

的宿主细胞凋亡，随后逐渐发现在人类及其他物种中广泛存在。XIAP与杆状病

毒IAPs有高度同源性，均具有显著的抗凋亡作用。

1XIAP的结构特点

人类XIAP基因定位于Xq25，首先由Duckett克隆其全长cDNA，含2540bp。

XIAP由497个氨基酸组成，分子量为57KD，N端有3个IAP重复序列BIR1、

BIR2和BIR3，与抑制细胞凋亡相关，C端有RING锌指样结构域，具有泛素连

接酶E3活性，可自身泛素化及泛素化其他底物，从而也调节细胞的凋亡[1]。另

外，在XIAP的BIR和RING之间，存在一个泛素结合区域（UBA），与NF-κB

的激活有关[2]。

2XIAP的抗凋亡作用主要途径

2.1抑制caspasecaspase是细胞凋亡的执行者。正常情况下以无活性酶原形

成存在，在凋亡信号传递下发生瀑布式激活，最终导致细胞凋亡。Deveraux[3]

发现，XIAP可直接抑制caspase3、7的活性，而caspase3位于caspase凋亡通路

的下游，为caspase凋亡通路中的效应蛋白，为凋亡的执行者。XIAP通过N端

的BIR2与caspase3、7的活性部位结合，阻止caspase3、7与底物的结合和进一

步级联催化反应[4]。Shiozaki指出，XIAP的BIR3结构域与caspase9单体结合

形成异源二聚体，使caspase9保持单体结构，失去催化活性，不能启动caspase

级联反应。caspase9位于caspase凋亡途径的上游[5]。因而XIAP可同时作用于

caspase的起始阶段及效应阶段。另外，XIAP的C端RING环，可以通过泛素化

导致caspase的降解，同样达到抑制caspase途径的凋亡。

2.2JNK1信号通路JNK1是丝裂原活化蛋白激酶MAPK重要通路之一，是

XIAP另外一条主要抗凋亡途径。XIAP抗凋亡机理中，JNK1信号通路在不同细

胞中的作用尚有争论。在IL-1β转换酶诱发的凋亡过程中，XIAP选择性激活JNK，

从而达到抑制凋亡的作用[6]。XIAP的过表达激活JNK1信号通路，也可阻止

TNF-α，ICE、FAS-诱导的293、MCF7细胞凋亡[7]。ILPIP（人类ILP交互作用

蛋白）可以增强XIAP对JNK1的激活，抑制由TNF-α介导的凋亡[8]。而Kaur

对鼠肝细胞的研究中发现，XIAP促进泛素化降解TAK1（transformingrowth

facter-β-activatedkinase），阻断JNK1信号通路，从而抑制由TGF-β1介导的细胞

凋亡[9]。

2.3通过NF-κB途径NF-κB是一种重要转录调节因子。NF-κB信号转导通

路与肿瘤的发生、增殖、分化、抗凋亡、侵袭和转移有密切关系。肝细胞癌变过

程中NF-κB信号转导途径激活和Bcl-2呈过表达状态与肝癌的发生、发展密切相

关[10]。NF-κB能上调一些凋亡抑制蛋白的表达，如XIAP，从而防止细胞凋亡。

反过来，XIAP及XIAP激活的TAK1，通过IKK1激酶激活NF-κB，促进炎症、

肿瘤的发生与发展[11]。

2.4与其他抗凋亡因子相互作用Survivin为IAPs的一员，通过BIR直接与

XIAP结合，可增强XIAP的稳定性，间接促使XIAP与拮抗物Smac/DIABLO的

分离，解除Smac/DIABLO对XIAP的抑制作用，从而增强XIAP的抗凋亡作用

[12]。

3XIAP与肝细胞肝癌

肝细胞肝癌（hepatocellularc