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PNH病理研究论文

PNH病理研究论文

阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是一种获得性造血干细胞克隆

性疾病，以发作性血管内溶血、静脉血栓形成、骨髓造血功能衰竭为

主要表现。近年来，PNH的发病率有增高趋势，北方多于南方，半数

以上发生在20～40岁，个别10岁以下及70岁以上，男性多于女性。

我国患者多以贫血、出血、血红蛋白尿为首发症状，合并血栓者少见。

该病虽为良性克隆性疾病，但起病急骤，病情反复，迁延不愈，生存

质量差，存活期短。因此，深入研究其病理机制，探讨新的治疗思路

是目前亟待解决的难题。

众所周知，PNH是由于患者造血干细胞中PIG-A基因发生突变，

导致细胞膜表面糖化磷脂酰肌醇(GPI)锚合成障碍，从而使血细胞膜表

面GPI锚连蛋白缺失，如CD55、CD59等，使细胞抵抗补体攻击的能

力减弱，导致细胞容易被破坏，发生溶血及全血细胞减少。但目前多

种研究已显示PIG-A基因突变本身并不能赋予PNH克隆增殖优势，

PNH的发病还需其他因素参与。现就PNH病理机制介绍如下。

1PIG-A基因突变

PIG-A基因编码484个氨基酸的蛋白产物———α1-6-N-乙酰氨

基葡萄糖转移酶的一个亚基，该酶参与GPI锚连蛋白的合成过程。

PNH的PIG-A基因突变是异质性的，突变位点各不相同。目前，已经

报道的PIG-A基因突变有100多种，随机发生于整个编码区，没有突

变丛集区或热点，第2号外显子是PIG-A基因中最大的一个外显子，

发生突变的频率最高，大多数突变形式(约占2/3)为小的碱基插入或缺

失，其中缺失更为常见。我们的课题组对PNH及再生障碍性贫血

(AA)-PNH患者骨髓单个核细胞的PIG-A基因进行突变形式检测，结

果示部分中国PNH患者的突变类型多表现为单个碱基置换，且发生部

位均不相同(待发表)。该研究结果支持PIG-A基因突变的高发性和随机

性，PIG-A基因突变导致GPI锚连蛋白的减少或缺失，可能赋予PNH

细胞一定的生长优势，致PNH克隆扩增。

然而，近年来的研究发现，PIG-A基因突变在正常人血细胞中偶

尔也可检测到，但只有PNH患者体内的PNH造血干细胞表现出生长

优势，克隆性增殖，并最终导致了PNH发病。最近一些研究也提示，

健康对照者中大多数PIG-A基因突变发生在集落形成细胞水平，而不

是造血干细胞水平，因为集落形成细胞没有自我更新能力，所以在健

康对照者中发现的PIG-A基因突变与PNH的病理生理无关联或关联性

很低。因此，PNH克隆增殖是PNH发病的必要条件之一，PIG-A基

因突变是PNH克隆增殖的前提，然而单纯PIG-A基因突变并不足以致

PNH克隆增殖。PNH克隆增殖优势一定还依赖于除PIG-A基因突变

之外的其他机制参与。

2免疫逃避机制

最近的研究表明，单纯PIG-A基因突变并不导致PNH克隆先天生

长优势。那么，究竟是何种因素导致PNH干细胞克隆性增殖，从而导

致PNH发病?近年来，有学者提出假设:PNH患者体内存在由T淋巴细

胞介导的自身免疫反应，使自身免疫系统选择性地攻击正常造血干细

胞，而PNH克隆因缺乏GPI锚连蛋白可逃避该免疫攻击，从而获得生

长优势。两因素协同作用才导致PNH发病，这也被称为PNH的双因

素发病学说。这一假说得到了直接和间接的证据。(1)直接证

据:Risitano等研究了PNH患者的T细胞受体β链可变区互补决定区

3(TCR-VβCDR3)的序列，发现PNH患者的TCR-VβCDR3与正常人不

同，呈偏态非高斯分布，以CD8+T