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LSD1在消化道肿瘤中的研究进展

葛蓓蕾;徐霞

【期刊名称】《河南医学研究》

【年(卷),期】2016(025)003

【总页数】2页(P462-463)

【关键词】LSD1;去甲基化;食管癌;胃癌;肠癌

【作者】葛蓓蕾;徐霞

【作者单位】郑州大学实验动物中心河南郑州450001;郑州大学药学院河南郑

州450001

【正文语种】中文

传统观点认为，肿瘤是由基因突变引起的。但近年来的研究证实，表观遗传机制在

肿瘤的病理变化中起着非常重要的作用。表观遗传机制表现异常会影响基因的转录。

基因具有组织特异性，并广泛参与细胞的生长、分化、凋亡、转化以及肿瘤进程，

对肿瘤的预防、临床诊断和治疗均具有重要意义[1]。食管癌、胃癌和肠癌是目前

比较常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居世界前列，严重影响了我国居

民的健康。消化道肿瘤目前最主要的治疗手段是手术、放疗和化疗，但预后较差。

因此，积极寻找特定的生物标志物，建立科学有效的预防措施和诊断方法成为目前

抗肿瘤领域的研究热点。

一直以来，大家认为组蛋白赖氨酸甲基化只是一个稳定的组蛋白标记，不具有可逆

性。直到2004年，第1个组蛋白赖氨酸去甲基化酶

(lysinespecificdemethylase1，LSD1)被发现[2]，这个观点才被改变。此后，

日渐增多的研究证据表明LSD1表达失调在人类肿瘤形成过程中具有十分重要的作

用，同时LSD1与肿瘤细胞的增殖关系密切。前期大量研究发现，LSD1过表达能

促进前列腺癌、乳腺癌等肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，而LSD1表达对消化道肿

瘤的作用报道较为少见。本文就LSD1的结构与功能以及LSD1在食管癌、胃癌和

肠癌中的必威体育精装版研究进展作一综述。

1.1LSD1的结构LSD1又称为KDM1A、AOF2或BHC110，属于FAD依赖

型胺氧化酶家族成员，主要由3部分组成：N末端的SWIRM结构域，中间的

Tower结构域和C末端的胺氧化酶结构域(amineoxidaselikedomain，AOL)。

见图1。其中，SWIRM结构域高度保守，是由85个氨基酸残基组成的小α螺旋

结构域。Tower结构域位于AOL两叶之间，呈茎状，由两个很长的平行螺旋构成，

这对于维持AOL结构域的空间构型非常重要[3]。研究人员证实，Tower结构域的

缺失突变能使LSD1丧失活性[4]。AOL是LSD1的活性区域，被Tower结构域分

成FAD结合结构域和催化活性中心两个部分，而在三级结构中，这两部分结构域

仍然紧密结合在一起，形成完整的具有催化活性的结构域[5]。

1.2LSD1的功能LSD1是一种核内黄素依赖的单胺氧化酶，其功能主要是对组

蛋白和非组蛋白的去甲基化作用。肿瘤细胞中LSD1定位于细胞核内，调控基因转

录的激活和抑制，被誉为细胞深处的基因“开关”，在胚胎发育和肿瘤发生过程中

起着重要的作用[6]。LSD1能够特异性脱去H3K4和H3K9位点上的单甲基和二

甲基基团，调节基因的转录活性。研究发现，包含JmjC结构域的组蛋白去甲基化

酶(JmjCdomain-containinghistonedemethylase，JHDM)家族可以催化组蛋

白三甲基(Me3)的去甲基化修饰[7]。在LSD1与底物反应时，FAD从甲基化的组

蛋白赖氨酸得到质子，生成FADH2，甲基化的赖氨酸失去质子生成亚胺中间物，

FADH2再由分子氧化生成FAD和H2O2[8]。LSD1催化氧化反应时需要FAD参

与，且中间产物形成时需要1个质子，因此LSD1只能催化单甲基化和二甲基化

的赖氨酸底物，使其去甲基化。

2.1LSD1与食管癌食管癌是我国常见的恶性肿瘤，多为鳞状细胞癌[9]，其发

病机制尚不清楚，DNA甲基化是目前研究最多的表观遗传学修饰方式。于妍妍等

[10]采用免疫组化法研究发现，LSD1在食管鳞癌组织中的表达显著高于正常组织

和食管癌癌前病变组织，且鳞癌组织中LSD1的表达阳性率与另两种组织中LSD1

的表达阳性率差异显著。研究还发现，食管鳞癌组织中LSD1的表达程度与淋巴结

转移呈正相关，提示LSD1可能参