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颅内动脉瘤发生发展中的炎症反应及信号通路研究进展

一、正常颅内动脉

颅内动脉由内膜、中膜和外膜三层组成。内膜为面向血管腔并与血流直接接触的最内层，

由单层内皮细胞和内皮下ECM组成；糖蛋白、蛋白多糖和弹性蛋白沉积到ECM中，形成将

内膜与中膜分开的内弹性层。中膜主要由平滑肌细胞组成，其ECM主要包含Ⅲ型胶原蛋白。

外膜为最外层，由Ⅰ型胶原纤维、弹性蛋白、神经纤维和成纤维细胞构成。值得注意的是，

颅内动脉中不存在将动脉中膜与外膜分开的外弹性层(EEL)，这可能使颅内动脉更容易受到

血流动力学压力的影响。VSMC是血管中膜中的一种重要细胞类型，在维持脑血管系统的

完整性方面发挥着重要作用。与颅外动脉相比，颅内动脉的中膜是构成动脉壁的最主要部分，

而外膜弹性纤维较为稀疏，因而更易发生动脉瘤。颅内动脉壁对机械拉伸的抵抗几乎完全由

内弹性层与胶原纤维承担。内弹性层在血压升高时可发生扩张，而胶原纤维几乎无延展性，

仅靠曲张程度维持血管张力，当动脉瘤发生时，内弹性层丧失，外膜胶原纤维则承担了主要

的血流压力，并致使胶原纤维曲张程度降低，血管弹性降低，从而容易发生破裂。

二、血流动力学改变

血流壁剪切应力(WSS)可引起内皮细胞破坏及功能障碍，随后，血管炎症可引发一系列

生化反应，导致VSMC凋亡和迁移，使脑血管壁弹性进一步减弱，从而更加无法适应血流动

力改变。动脉瘤壁上的胶原纤维重塑是根据血流和内皮细胞层感受到的WSS而定向发生的。

异常的WSS可致内皮细胞损伤，并通过单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)将巨噬细胞募集至高

WSS部位。巨噬细胞浸润可使MMP-2、MMP-9表达升高，破坏内弹性层，并促进胶原蛋

白重塑和VSMC增殖，而对IA的生长来说，胶原蛋白重塑和VSMC增殖是必不可少的。一

旦失去弹性层，这种胶原蛋白的重塑决定了动脉瘤壁的强度，也决定了动脉瘤破裂的可能性。

随着炎性细胞浸润、多种细胞因子和炎性因子释放，血管壁逐渐退化，最终使IA进展并破

裂。

三、细胞学改变

1.内皮细胞

内皮细胞可通过血管壁和血流之间的屏障功能防止管腔血栓形成。IA的一个早期特征

是内皮细胞的功能障碍和退化。血管壁损伤会刺激内皮祖细胞(EPC)[15]的释放。与健康对照

组相比，有血管疾病风险的患者其循环EPC减少，内皮细胞衰老增加，血管壁的修复能力降

低。Wang等发现，内皮细胞出现大量凋亡时，内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达可减少

或缺失，进而降低一氧化氮(NO)的生物利用度，而NO是维持血管张力、调节血压稳定的重

要物质。然而，此时VSMC产生大量诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，生成大量的NO自由基，

进一步损伤血管壁。有动物实验证实，iNOS基因敲除小鼠的VSMC凋亡减少，IA的发生率

降低，提示iNOS是动脉瘤的重要保护因素。内皮细胞分泌的MCP-1是动脉瘤形成的另一

个重要影响因素。NF-κB可通过与MCP-1基因上的两个位点结合，上调内皮细胞中MCP-

1的表达，后者表达升高可致血管壁的巨噬细胞和单核细胞浸润，而浸润的巨噬细胞可进

一步分泌MCP-1，使其产生自我放大回路，进一步导致VSMC和ECM的降解，促进动脉瘤

的发展。在MCP-1基因敲除小鼠中，MMP的表达水平及动脉瘤形成的发生率明显降低。有

研究发现，IA样本和IA患者血液中的肝细胞生长因子(HGF)浓度较高，而HGF可降低内皮

细胞中血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和E-选择素的表达水平，产生防止血管炎症发生的

效应。Kim等发现，Yes相关蛋白(YAP)可通过调节肌动蛋白及内皮细胞的代谢活性而在血管

生成中发挥重要作用，若内皮特异性缺失YAP/盘状同源区域结合基序(Taz)将导致内皮屏障

完整性降低。

2.VSMC

VSMC主要集中在血管壁中层，产生血管壁的主要成分ECM。VSMC存在几种不同的表

型，最常见的是收缩型，这是一种高度特化的收缩细胞，其主要功能是维持正常血管形态。

在动脉瘤形成过程中，TNF-α在VSMC的表型调节中起关键作用。TNF-α可抑制VSMC的

收缩表型，诱导促炎基因及基质重塑基因(如MMP、VCAM-1、MCP-1和IL-1β)的表达增加

[23]。TNF-α对VSMC表型的调节与