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细胞周期蛋白激酶抑制因子p27与胃癌的研究进展

摘要】p27基因是一种新发现的抑癌基因，它所表达的p27蛋白在细胞周期调

控中起重要作用。p27基因表达异常与胃癌发生、发展、侵袭和预后密切相关，

p27可作为判断胃癌预后的独立预测因子,可能在胃癌基因治疗中发挥重要作用。

【关键词】p27细胞周期蛋白激酶抑制因子细胞周期胃癌

细胞周期是生命活动的基本过程，细胞的增殖、分化、衰老以及凋亡可以发生在它所处的细

胞周期某一时相;参与细胞周期调控最重要的分子有细胞周期蛋白(cyclin)、细胞周期蛋白依赖

性激酶（CDK）、细胞周期蛋白激酶抑制因子（CKI）三大类。p27蛋白作为一种重要的CKI，

在抑制细胞增殖、刺激细胞分化、介导细胞间粘附与诱导细胞凋亡中起重要作用。p27表达

异常与胃癌的发生、发展、侵袭和预后密切相关。本文就近年来p27的分子生物学研究进展

及其在胃癌发生、发展、预后和治疗中的作用进行综述。

1p27概述

1.1p27基因与p27蛋白的结构特征

p27基因定位于第12号染色体短臂1区3带（12p13），含有两个有编码功能的外显子和一

个无功能的外显子及一个内含子。P27蛋白为高度保守的蛋白分子，其N末端含有两个Ser

磷酸化位点的69个氨基酸组成的晶体结构为其抑制功能区域，能与cyclinA-CDK2复合物结合。

p27蛋白C端153-169位17个氨基酸的非典型序列组成核定位信号。p27蛋白的有序结构刚

性卷曲、β-发夹和β-铰链等疏水性残基在形成cyclin-CDK2-p27三元复合物时的分子间接触中

起重要作用。β-铰链在主链间形成的6个氢键及310-螺旋插入到CDK2的催化集团能稳定三

元复合物的结构。Mont法模显示p27蛋白β-发夹和β-铰链二级机关形成的天然分子间界面

是形成三元复合物快速动力学转变的关键[1]。Verkhivker[2]等曾通过改变退火温度研究了分

子间作用对p27三元复合物结构预测的影响。

1.2生物学功能与细胞定位

P27蛋白具有多种生物学功能，主要发生于细胞核内。p27蛋白Ser10的磷酸化可能增强其

稳定性并促进蛋白分子核输出从而影响其功能[3]。p27的异常定位可导致其失活及降解增加

[4]。P27蛋白

能够：①结合所有类型CDK，广泛抑制各种细胞周期蛋白和CDK的活性，干预细胞周期的

多个阶段，抑制细胞增殖。②促进细胞分化。Myers[5]等研究p27在肌原细胞分化中的作用

表明，p27是维持细胞停滞在G0期所必需。③介导细胞间粘附。调节p27表达的信号可能

通过改变细胞形状或改变细胞接受胞外信号的能力而达到调节细胞间粘附的作用。④诱导凋

亡。p27作为G1/S的调控点，其活性的改变与细胞凋亡之间存在相关性。腺病毒p27基因

转染某些细胞系可导致细胞凋亡[6]。p27促进细胞凋亡的功能可能与控制肿瘤的进展相关[3]。

⑤改变细胞迁移能力。p27不仅参与细胞周期调控，胞质中的p27蛋白在细胞迁移调节中起

重要作用。最近研究发现，stathmin能调节p27的细胞迁移功能[7]。

1.3p27与细胞周期调控

1.3.1p27蛋白具有负性调节细胞周期、抑制细胞增殖的作用在正常情况下，p27蛋白在G0

G1期时表达增高，当细胞进入S期时则表达下降。p27蛋白高表达抑制细胞是一个普遍现象。

p27基因转染细胞的过量表达，造成p27蛋白高度表达，可使细胞DNA合成强烈受抑，阻止

其从G1期进入S期。这些均表明p27蛋白在细胞周期调控中起重要作用。

1.3.2p27通过抑制cyclin-CDK活性来调控细胞周期细胞是否由静止期重新进入细胞周期而增

殖，主要取决于细胞内特异性CDKs的活性发挥，CDKs能否发挥则与其负性调节因子p27蛋

白水解相关，p27蛋白通过抑制cyclin-CDK复合物的活性来抑制CDKs的活性，从而负性调节

细胞周期，抑制增殖。p27对CDK的抑制作用有两方面，一方面p27能抑制已结合到cyclin

并被激活的CDK活性。纯化的p27蛋白能抑制各种已激活的cyclin-CDK复合物活性，且通过

抑制复合物中组蛋白H1激酶或GST-Rb融合蛋白的磷酸化而实现。另一方面p27也可以抑制

CDK的激活过程，最终抑制细胞周期G1/S的转变，故目前认为p27是

一个抑制