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胃癌新辅助治疗靶点的研究进展和发展方向

【摘要】新辅助治疗作为胃癌治疗的重要组成部分，以RESOLVE研究为代表的越

来越多临床研究数据证实新辅助治疗缩小肿瘤、提高手术切除率和改善病人生存

的有效性及安全性。人表皮生长因子受体-2（HER2）、血管内皮生长因子及其受

体、Claudin18.2和程序性死亡受体-1及其配体等靶点的深入研究为病人带来

了新的治疗选择，特别是HER2靶向药物和免疫检查点抑制剂在临床试验中展现

出令人鼓舞的疗效，为改善病人生存和预后带来希望。然而，这一领域仍面临诸

多问题，包括治疗有效性和安全性的验证、生物标记物的筛选、多靶点联合策略

的优化以及治疗反应评估标准的制定等。未来胃癌新辅助治疗将强调多学科合作

的重要性，更加注重个体化和精准化，优化治疗方案，进一步提高治疗效果和病

人生活质量。

【关键词】胃癌；新辅助治疗；分子亚型；生物标记物；免疫治疗；靶向治疗

胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（I

ARC）必威体育精装版数据显示，2022年中国胃癌新发病例数达35.87万，死亡病例数为2

6.04万，均居于恶性肿瘤前列［1］。我国胃癌病人具有分期晚、肿瘤负荷大等

特点，胃癌防治工作任重道远［2］。近年来，胃癌相关临床研究在包括诊断手

段、治疗策略、转化研究等方面快速发展。以RESOLVE研究为代表的多项临床研

究数据表明新辅助治疗的有效性及安全性，尤其可显著改善胃癌病人的3年无疾

病生存率和总生存率，其已成为相关指南推荐的进展期胃癌首选治疗方法之一［3

-4］。在此基础上，靶向治疗如针对人表皮生长因子受体-2（HER2）的曲妥珠单

抗（Trastuzumab），以及免疫治疗的代表药物免疫检查点抑制剂在临床试验中

展现出巨大潜力，为胃癌个体化治疗和改善病人预后带来新希望。因此，探寻胃

癌新辅助治疗的靶点，从而改善病人的生存预后是迫切的临床需求。本文对胃癌

新辅助治疗靶点的研究进展和发展方向做简要评述。

1胃癌新辅助靶向治疗与免疫治疗现状

胃癌靶向治疗的临床应用已取得显著进展，目前已有多个针对于各个靶点及

通路的靶向药物被批准用于不同阶段的治疗。针对HER2阳性胃癌，曲妥珠单抗

联合化疗已经成为标准一线治疗方案，其显著延长了病人的总生存期［5］。在

此基础上，新型HER2靶向药物如德曲妥珠单抗（Deruxtecan）正在临床试验中

展现出更强的抗肿瘤活性。DESTINY-Gastric02试验结果显示，德曲妥珠单抗在

HER2阳性胃癌或食管胃结合部癌病人中表现出41.8%的确认客观反应率，中位无

进展生存期为5.6个月，中位总生存期为12.1个月，且安全性可耐受［6］。此

外，针对其他新靶点如Claudin-18.2的单克隆抗体唑贝妥昔单抗（Zolbetuxim

ab）也在晚期临床试验中展现出值得信赖的结果，为相关药物进行新辅助治疗提

供了可能的方向。SPOTLIGHT研究结果表明，唑贝妥昔单抗联合mFOLFOX6治疗

显著延缓了胃癌进展，其中位无进展生存期为10.6个月，同时显著降低了死亡

风险（HR0.75），尽管治疗相关不良事件发生率为87%，但未发现新的安全性

问题［7］。这些靶向药物不仅可以单药使用，还可以与化疗、免疫治疗联合多

线应用，探索更佳的治疗策略。

ATTRACTION-5研究是一项针对亚洲病理学Ⅲ期胃癌或食管胃结合部腺癌病

人的大型Ⅲ期临床试验，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗用于术后辅助治疗的疗

效和安全性。该研究纳入755例病人，随机分配接受纳武利尤单抗或安慰剂联合

化疗。结果显示，主要终点无复发生存期差异无统计学意义（HR0.90，P0.44），

3年无复发生存率分别为68.4%和65.3%。然而，在PD-L1表达≥1%的亚组中观

察到显著获益（HR0.33）［9］。

在新辅助治疗领域，尽管靶向与免疫药物的应用仍在临床研究阶段，但靶向

治疗的研究正朝着多元化、精准化的方向快速发展。首先，新靶点的发现和验证

仍是重点，如针对易导致胃癌腹膜转移机制之一的ESM1/c-MET和胃癌的发生、

转移中的PI3K/AKT/mTOR等通路及其对应的抑制剂研究正方兴未艾［10-11］。

其次，肿瘤微环境的研究日益受到重视，包括血管正常化策略、靶向肿瘤相关巨

噬细胞等［12-13］。免疫检查点的研究也处于临床研究探索阶段，正朝着多个

方向发展。首先，新型免疫检查点如T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TI

GIT）、淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）的抑制剂正在探索