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碳酸司维拉姆仿制药药学研发探讨

药研司维拉姆是一种非吸收性的磷酸盐结合剂，是丙烯

胺化合物的交联聚合体，含多个胺根，各通过一个碳原子连

接到聚合体主链上。

口服后在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶，胺

根以质子化的形式存在，通过离子键和氢键与磷酸分子相互

作用结合消化道中的磷酸根，降低血清中的磷酸根浓度，被

聚合物结合的磷酸盐不能吸收入体内，以粪便方式排出。临

床上用于控制正在接受透析治疗的慢性肾病成人患者的高

磷血症。

早期临床使用的磷酸盐结合剂主要为铝剂或钙剂，包括

氢氧化铝、碳酸铝、碳酸钙和醋酸钙。由于钙剂和铝剂在体

内均能吸收，在降血磷的同时会引起并发症和不良反应，如

长期使用铝剂导致铝在全身蓄积，损伤中枢神经系统、骨骼

等，出现铝相关性骨病、痴呆和甲状旁腺功能低下等症状；

使用钙剂可致长期钙超载，发生高钙血症、软组织和血管钙

化、甲状旁腺功能过度抑制、无力性肾性骨营养不良等。

司维拉姆不含铝、钙和其他金属，全身无吸收，安全性

较高。Genzyme公司原研研发的盐酸司维拉姆于1998年

首次在美国获批上市，由于其盐酸基团易引起代谢性酸中毒

及血碳酸氢盐水平的下降，目前临床已较少使用[3]。其后

又研发了碳酸司维拉姆片，采用碳酸根替代氯离子作为平衡

离子，已于2007年在美国获得批准上市，商品名

为Renvela，目前已在50多个国家和地区批准上市，

于2013年获准进口我国。在国家药品监督管理局

第22批参比制剂目录中，Genzyme公司原研进口的碳

酸司维拉姆片被列为参比制剂。国外已有多个碳酸司维拉姆

仿制制剂上市，剂型有片剂和口服干混悬剂。

美国食品药品监督管理局（U.S.FoodandDrug

Administration，FDA）在2015年9月发布了碳酸

司维拉姆个药指南[4]，为碳酸司维拉姆仿制药研发提供了

建议。该指南主要包括两部分，分别为活性成分等同性研究

建议以及生物等效性研究建议。本研究基于FDA发布的

碳酸司维拉姆个药指南以及相关文献和审评经验提出了一

些思考，旨在为国内碳酸司维拉姆仿制药的药学研发提供参

考。

01碳酸司维拉姆原料药药学研发探讨

碳酸司维拉姆是一个高度交联的聚合物，属化学药物范

畴，不是单一分子，其分子式由一定比例范围的结构单元表

示，见图1。其没有明确的相对分子质量，目前被定义为

非生物复杂药[5]。司维拉姆全身无吸收，通常以体外磷结

合试验替代人体生物等效性研究。由于其胃肠道局部作用的

特性，以及本身聚合物的复杂性，仿制药研发中保证物质基

础一致，即自研API与参比API的等同性至关重要。

FDA碳酸司维拉姆个药指南建议从合成工艺和理化性

质表征两方面来进行API等同性研究。a，b–伯胺基

团数a+b=9；c–交联基团数c=1；m–很大的数目，

以表示延伸的聚合物网状结构。

1.1合成路线研究FDA鼓励申请人采用与参

比API相同的合成路线，即聚丙烯胺盐酸盐与环氧氯丙

烷交联来生产碳酸司维拉姆，应该向监管机构提供生产工艺

和工艺过程控制信息。若采用不同的合成路线，则需要联系

仿制药办公室取得同意，并且可能需要指南以外的特性研究

来证明API的等同性。可以看出，FDA指南旨在建议仿

制药申请人通过工艺路线的一致性使API的等同性从源

头得到保证。尽管FDA提供了碳酸司维拉姆的简要合成

工艺路线，但在实际研发和生产中，需要进行更为详细的研

究和工艺过程控制。

1.1.1