去泛素化酶USP1的结构、功能及其抑制剂的研究进展.docx

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2024-11-28 发布于北京
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去泛素化酶USP1的结构、功能及其抑制剂的研究进展.docx

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第36卷

第36卷第2期2024年2月

Vol.36,No.2Feb.,2024

ChineseBulletinofLifeSciences

DOI:10.13376/j.cbls/2024022

文章编号：1004-0374(2024)02-0190-10

去泛素化酶USP1的结构、功能及其抑制剂的研究进展

徐亭亭，张伟，敖珍，李灵君*，吴赟*

(药物成药性评价与系统转化全国重点实验室，天津药物研究院有限公司，朴创医药

科技(天津)有限公司，天津市新药设计与发现重点实验室，天津300457)

摘要：泛素化是一种维持细胞稳态必不可少的翻译后修饰，通过泛素分子与靶蛋白的连接参与蛋白质功能、定位和转换的调节。去泛素化酶介导的去泛素化为泛素化过程的逆反应，参与泛素的回收、编辑和重排。泛素特异性蛋白酶是最大的去泛素化酶家族，泛素特异性蛋白酶1(USP1)是其中重要的亚型，广泛参与维持基因组完整性、细胞周期和细胞稳态。在多种肿瘤类型中均存在USP1异常表达，因此该靶点受到了广泛关注。目前研发进展最快的小分子USP1抑制剂为KSQ-4279，处于I期临床研究阶段；另外ISM3091也已在国内和美国获得新药临床试验批件，即将开展临床试验。该文综述了USP1的结构、调控、生理功能、与肿瘤发生发展的关系以及USP1抑制剂的研究进展。

关键词：去泛素化酶USP1；信号转导；肿瘤；USP1抑制剂

中图分类号：Q55；R96文献标志码：A

Advancesinthestudyofstructure,functionsandinhibitorsof

deubiquitinatingenzymeUSP1

XUTing-Ting,ZHANGWei,AOZhen,LILing-Jun*,WUYun*

(NationalKeyLaboratoryofDruggabilityEvaluationandSystematicTranslationalMedicine,TianjinInstituteof

PharmaceuticalResearch,PuchuangPharmaceuticalTechnology(Tianjin)Co.,Ltd.,TianjinKeyLaboratoryofMolecular

DesignandDrugDiscovery,Tianjin300457,China)

Abstract:Ubiquitinationisanessentialpost-translationalmodificationformaintainingcellhomeostasis.Ubiquitinationisinvolvedintheregulationofproteinfunction,localizationandtransformationbylinkingubiquitintotargetproteins.Theprocessofdeubiquitizationmediatedbydeubiquitinatingenzymesisthereversereactionofubiquitinationandparticipatesintherecovery,editingandrearrangementofubiquitin.Ubiquitin-specificproteasesarethelargestfamilyofdeubiquitinatingenzymes,andubiquitin-specificprocessingpeptidase1(USP1)isanimportantsubtypeofthem.USP1iswidelyinvolvedinmaintaininggenomeintegrity,cellcycleandcellhomeostasis.AbnormalexpressionofUSP1isfoundinmultipletumortypes,sothistargethasreceivedalotofattention.Atpresent,thesmallmoleculeUSP1inhibitorKSQ-4279isthemostadvanced.Itisinphase