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去甲基阿奇霉素羟基选择性保护的研究

赵伯龙;张萍

【摘要】为解决去甲基阿奇霉素活性羟基的反应选择性问题,采用丙酮与邻苯二甲

酸酐对去甲基阿奇霉素进行两次邻位保护的方法,得到4-羟基具有反应活性的保护

去甲基阿奇霉素,反应摩尔收率87.9％.本研究产物可直接用于泰拉霉素的合成,实现

了对去甲基阿奇霉素的选择性保护.

【期刊名称】《中国兽药杂志》

【年(卷),期】2015(049)010

【总页数】6页(P46-51)

【关键词】去甲基阿奇霉素;丙酮;邻苯二甲酸酐;泰拉霉素A

【作者】赵伯龙;张萍

【作者单位】宁夏泰瑞制药股份有限公司,银川750101;宁夏泰瑞制药股份有限公

司,银川750101

【正文语种】中文

【中图分类】S859.79

泰拉菌素[1](结构见图1)是第四代红霉素类抗生素，主要用于治疗放线杆菌、支原

体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌引起的猪、牛的呼吸系统疾病[2]。去甲基阿奇霉素(结

构见图2)是泰拉菌素的关键合成前体，通过对去甲基阿奇霉素的4”-OH进行氧

化并经过一系列修饰，合成泰拉菌素。

4”-OH是去甲基阿奇霉素支链糖上具备反应活性的三个仲羟基之一，有文献报道

采用Cbz卞酯保护[1]或者乙酰基[3]对另外两个活性仲羟基12-OH、2’-OH进

行保护，但上述方法中卞酯基与乙酰基均为无选择性的单羟基保护，制得的产物需

进行层析分离，收率较低。

本研究设计了一套利用活性羟基邻位基团对12-OH、2’-OH进行选择性保护的

方法，得到的双保护去甲基阿奇霉素经过corey-kim氧化[4]后脱保护，可以制得

较纯净的4”-羰基去甲基阿奇霉素。

1.1主要试剂91%去甲基阿奇霉素A，宁夏泰瑞；丙酮，

天津凯通，分析纯；对甲苯磺酸，上海国药，分析纯；正辛烷，，天津凯通，分析纯；邻苯二甲酸酐，上海国药，分析纯；

46%氢溴酸，上海国药，分析纯；乙醇/乙醇钠溶液，上

海紫一；氢氧化锂，上海国药，分析纯；水合肼，湖南

株洲化工，96%；二氯乙烷，天津凯通，分析纯；N-氯代琥珀酰亚胺，，上海国药。分析纯；二氯亚砜，上海国药，分析纯。

1.2主要试验设备仪器集热式恒温磁力搅拌器，DF101-S，天津华鑫仪器有限公

司；多功能桨式

搅拌器，HJ-5，江苏新坛金城国盛试验仪器厂；电子称，TE-621-L，赛多利斯科

学仪器；旋转蒸发仪，Hei-VAP/g6，德国海道夫；暗箱式自动紫外分析仪，ZF-

2C，上海安亭仪器厂；旋片式真空泵，T215，美国圣特斯；精密增力电动搅拌器

JJ1.100W，浦东光学物理仪器有限公司；紫外可见分光光度仪，I8，济南海能仪

器；LC高效液相色谱仪LC-20A，日本岛津株式会社；高分辨飞行时间质谱，

micrOTOFIII，Bruker；核磁共振波谱仪，AVANCEIIIHD，Bruker。

2.1实验方法本研究采用两步保护法，先利用12-OH与13-OH相邻的特性，使

用丙叉法[5]进行选择性保护，再利用2’-OH与3’位的叔氨基相邻，使用邻苯

二甲酸酐进行组合保护[6]，形成大环酰胺内酯，达到对12-OH与2’-OH两个

活性羟基的保护。在4”-OH成功氧化后，通过温和方法脱去保护基。

2.1.112-OH的保护取7.63g(0.01mol)去甲基阿奇霉素，溶于50mL丙酮(以

溶剂形式过量存在)中，在氮气保护下升温至40℃，加入6.18g(0.036mol)对甲

苯磺酸，回流搅拌4h，去除氮气保护，升温至45℃开始减压蒸馏，蒸馏至溶液

粘稠时补加30mL水，继续减压蒸馏。待无馏分蒸出时，降温至常温，使用4%

的氢氧化钾溶液将反应体系pH调整至7.5～8.5，加入30mL二氯乙烷萃取30

min，分去水相，将有机相蒸干，得到12,13-丙叉保护去甲基阿奇霉素，反应过

程如图3所示。平均摩尔收率为96.4%。

2.1.22’-OH的保护将蒸干的12,13-丙叉保护去甲基阿奇霉素溶于40mL正辛

烷中，常温搅拌，确保体系绝对无水，通入干燥氮气保护。然后加入1.77(