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维奈克拉治疗白血病耐药的分子途径

【摘要】维奈克拉（VEN）可以靶向B细胞淋巴瘤（BCL）-2蛋白，通过刺激

线粒体凋亡通路诱导癌细胞凋亡，是目前白血病患者个性化治疗方案中的重要组

成部分。随着近年来VEN应用范围的扩大，出现了一些VEN耐药的病例，给临床

治疗带来了新的挑战。对VEN的耐药包括遗传和非遗传机制，如抗凋亡蛋白髓细

胞白血病-1（MCL-1）与BCL-XL表达增加、BCL-2家族蛋白结构突变、BAX基因

突变和缺失、其他癌基因如肿瘤蛋白P53（TP53）突变、FMS样酪氨酸激酶3（F

LT3）内部串联重复序列（ITD）扩增、白血病干细胞（LSCs）线粒体代谢异常、

线粒体形态和功能改变、肿瘤微环境影响、VEN代谢等。该文就VEN治疗白血病

耐药机制进行综述和总结，并介绍了如何克服这些耐药机制的概念和策略。

【关键词】白血病；维奈克拉；BCL-2基因；耐药；综述

维奈克拉（VEN）是口服选择性小分子B淋巴细胞瘤（BCL）-2抑制剂，于2

018年11月经美国食品和药品管理局批准上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病

（chroniclymphocyticleukaemia，CLL）和急性髓性白血病（acutemyeloid

leukemia，AML）［1］。尽管VEN作为一种新型治疗药物具有很大的临床应用价

值，但许多患者在缓解后的几个月至几年内仍会复发［1］。本文就目前已知的

一些VEN治疗白血病耐药机制进行综述和总结，以期为临床克服VEN耐药及进一

步与其他药物联合用药提供理论依据。

抗凋亡蛋白表达增加

BCL-2家族蛋白在线粒体介导的细胞凋亡通路中发挥重要作用。这些蛋白是

一类具有相似结构域的蛋白，可分为三大类：抗凋亡蛋白，如BCL-2、BCL-XL、

BCL-W、髓细胞白血病-1（MCL-1）和A1等；促凋亡蛋白，如BAX、BCL-2同源拮

抗剂（BAK）等；只包含BH3结构域的BH3蛋白，BCL-2抑制分子（BIM）、BH3

相互作用域死亡激动剂（BID）、p53上调的凋亡介质（PUMA）、NOXA、BCL-2

相互作用蛋白（HRK）和BCL-2细胞死亡激动剂（BAD）等。MCL-1和BCL-XL在

癌细胞存活中起重要作用，它们可以与BIM结合，阻止其与BAX/BAK结合，抑制

BAX/BAK的募集。因此，抗凋亡蛋白MCL-1和BCL-XL赋予对VEN的抗性。Pei

等［2］发现单核细胞表型原发AML细胞比分化程度较低的AML细胞更容易产生

耐药性；凋亡基因表达分析显示，单核细胞表型原发AML细胞中，BCL-2的表达

率降低，而MCL-1的表达率升高。有研究发现，VEN耐药的OCI-Ly1细胞系中，

MCL-1蛋白含量高于VEN敏感性的OCI-Ly1细胞［3］。此外，在VEN治疗的患

者组织中观察到MCL-1扩增和过表达［4］。MCL-1拮抗剂使用增加了细胞对VE

N的敏感性，证明MCL-1在VEN耐药中起重要作用。

BCL-2家族结构突变

药物结合位点突变是肿瘤细胞耐药的常见机制。在实验室和对VEN耐药案例

研究中发现了许多类型的基因突变，这些突变可以通过降低药物及其结合位点亲

和力或影响促凋亡蛋白功能来抑制细胞凋亡［5］。在AML中，降低BCL-2对VE

N亲和力的耐药相关点突变尚未报道［6］。相比之下，在接受VEN治疗的CLL

患者中，BCL-2获得性点突变。对15例接受VEN治疗并进展的CLL患者进行基

因检测，在7例患者中发现了新的BCL-2Gly101Val突变，这种新型突变使VEN

对BCL-2的亲和力降低了180倍［7］。Tausch等［8］也观察到BCL-2Asp103T

yr突变，并在VEN耐药的CLL患者中予以高度重视，因为这个突变位于BH3的

口袋中，它不仅降低了对VEN的亲和力，而且影响了与其他蛋白质的结合。

BAX基因突变和缺失

BAX和BAK基因是细胞线粒体凋亡通路的执行基因。这些基因编码的BAX和

BAK蛋白是细胞凋亡过程中线粒体膜孔形成所必需的。任何BH3类似物的功能都

需要其下游效应物BAX和BAK［9-10］。因此，VEN介导的癌细胞凋亡在很大程

度上取决于线粒体膜孔和这两种蛋白形成的线粒体外膜通透性增加。在缺乏BAX

基因的AML细胞中，VEN