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中药干预细胞凋亡线粒体通路研究进展

标签：中药；细胞凋亡；线粒体；综述

细胞凋亡是细胞在特定条件下的一种程序性死亡模式,既在机体正常发育、

保持自身稳定方面发挥重要作用,又在病理情况下引发细胞过度死亡,使组织器官

丧失功能,因此,抗细胞凋亡已成为目前药物机制研究的热点。线粒体作为细胞凋

亡过程的关键环节,是抗凋亡药物研究的重要靶标。在中药抗线粒体损伤、抑制

细胞凋亡方面的研究日益深入,并取得了重要进展。笔者现就近年来中药及中药

有效成分通过干预线粒体相关通路抑制细胞凋亡的研究进行综述,以期为中药抗

细胞凋亡的研究提供思路和依据。1细胞凋亡的线粒体相关通路

线粒体是重要的细胞器之一,为细胞活动提供能量,并参与多种生理、病理过

程,其中包括细胞凋亡。线粒体膜间隙中含有多种控制凋亡的可溶性蛋白质,以促

凋亡为主,包括细胞色素c(Cytc)、核酸内切酶G(endonucleaseG)、凋亡诱导因子

(AIF)、脱氧核糖核酸酶(DNase)、第二个线粒体来源的胱氨酸酶的激活剂/等电点

IAP直接结合蛋白(Smac/DIABLO)、丝氨酸蛋白酶Omi/HtrA2等,这些蛋白质一

旦进入胞质,将引起线粒体功能丧失,其中Cytc的释放最为严重,可通过一系列级

联反应激活细胞凋亡蛋白酶(Caspase)-3、Caspase-7,使线粒体功能迅速丧失,其他

几种蛋白则效应缓慢(Caspase基因剔除依然有效),最终均将导致细胞凋亡。线粒

体诱导的细胞凋亡,主要通过Cytc释放介导的Caspase依赖通路,但又与后几种间

隙蛋白释放所介导的Caspase非依赖通路密切相关。

膜间隙促凋亡蛋白质通过2种方式释放：①线粒体外膜的通透化

(MOMP),Bak/Bax寡聚化插入线粒体外膜,形成穿膜孔道将间隙蛋白释放(此过程

受Bcl-2蛋白抑制),p53蛋白诱导细胞凋亡的部分路径依赖此方式释放促凋亡蛋

白；②线粒体通透性转换孔(MPTP)开放,使小分子物质涌入,引起线粒体膨胀,撑破

外膜而释放间隙蛋白。

上述细胞凋亡的线粒体通路,是中药抗凋亡作用的重要内容。围绕这些内容,

已经对中药成分、中药提取物及中药复方进行了相关研究,初步阐述了中药在抗

线粒体损伤、调节线粒体促凋亡蛋白释放、抑制Caspase活化等方面的作用,为深

入研究中药抗细胞凋亡奠定了基础。基金项目：国家重点基础研究发展计划

(2012CB518400)通讯作者：康立源,E-mail：kangliyuanm7@2中药有

效成分对线粒体凋亡通路的影响

研究显示,羟基红花黄色素A(HSYA)能上调缺氧损伤的人脐静脉内皮细胞

(HUVEC)Bcl-2/Bax蛋白比例[1]和氧糖剥夺-恢复损伤的嗜铬细胞瘤细胞(PC12)

的Bcl-2/Bax蛋白比例,并抑制Cytc释放,降低Caspase-3活性[2]；激活离体灌流

心脏的内皮依赖性一氧化氮合酶(eNOS),增加一氧化氮(NO)的产生,抑制缺血再

灌注诱导的MPTP开放[3]。

葛根素(puerarin)能调节醋酸铅损伤的大鼠肾脏Bcl-2/Bax蛋白平衡,抑制Cyt

c释放,并增强蛋白激酶B(Akt)磷酸化,促进eNOS磷酸化,增加NO合成[4]；调节

1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)损伤的神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)Bcl-2/Bax蛋白平

衡,降低Caspase-3活性[5]；增加大脑中动脉阻塞-复灌注大鼠大脑的X连锁凋亡

抑制蛋白(XIAP)含量,抑制Caspases活化,并可多途径调节细胞凋亡[6]。

丹酚酸B(salvianolicacidB)能调节腹腔注射脂多糖和D-半乳糖损伤的小鼠

肝脏以及放线菌素-D和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)损伤的HL-7702肝细胞的

Bcl-2/Bax蛋白平衡,抑制Cytc释放,降低Caspase-3活性[7]；抑制间歇性高糖诱

导神经鞘细胞(Schwann)的Cytc释放及AIF核转移,降低Bax蛋白含量,抑制

Caspase-9及Caspase-3活性[8]；抑制氧糖剥夺-恢复诱导的原代培养胎鼠脑皮层

神经细胞线粒体膜电位△Ψ(m)降低及Cytc释放[9]；增强结扎双侧颈总动脉小鼠

大脑线粒体膜电位和Na+-K+-ATP酶活性[10]。

白藜芦醇(resveratrol)能抑制白细胞介素(IL)-1β