糖尿病口服降糖药进展.pptVIP

“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In●cre●tinIntestineSecretionInsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.肠促胰素肠促胰素YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNQTIGIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1：胰高血糖素样肽1以绿色显示的氨基酸与胰高血糖素的结构具有同源性。Drucker.DiabetesCare.2003;26:2929.GLP-1GIP分泌部位回肠和结肠的L细胞十二指肠和空肠的K细胞基础浓度5-10pmol/L0.1nmol/L餐后浓度2-3倍2-5倍生理效应调节糖代谢平衡调节糖代谢平衡人体内的肠促胰素两种主要的肠促胰素的比较GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞(十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌 是否餐后胰高糖素是否食物摄入是否延缓胃排空是否促进β细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab(2001)T2DM患者GLP-1分泌受损而非GIP进餐进餐时间（min）时间（min）什么是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）?包含31个氨基酸的多肽在胃肠道L细胞（及后脑/下丘脑神经元）中，由胰高血糖素原剪切而来由摄取的食物刺激分泌Incretin家族成员Incretins是一组天然的糖调节多肽GIP(葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员7379LysDPP-IVHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgAdaptedfromVilsb?lletal.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–224.2型糖尿病患者(n=6)健康个体(n=6)i.v.bolusGLP-1(15nmol/l)IntactGLP-1(pmol/l)Time(min)–551535450500100025t?=1.5–2.1minutes

(i.v.bolus2.5–25.0nmol/l)酶切高清除速率

(4–9l/min)内源性GLP-1由于半衰期极短，

临床应用受到限制肠促胰素精细调节

胰岛素与胰高血糖素的平衡1）MeeceJ.CurrMedResOpin.2007Apr;23(4):933-442）RijkelijkhuizenJM,etal.Metabolism.2010,59(4):502-511.3）KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20:876–913.肠道糖吸收，促进肠促胰岛激素分泌，从而增加胰岛素分泌，并降低胰高血糖素分泌1高碳水化合物饮食比低碳水化合物或高脂饮食，更能增加GLP-1释放2肠促胰岛激素在胰岛素与胰高血糖素之间起关键性的平衡作用1人结肠粘膜3：基底部囊泡分泌GLP-1管腔绒毛GLP-1受体胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.GLP-1受体胰岛素颗粒GLP-1的促胰岛素分泌作用

是葡萄糖依赖的胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP