间隙连接蛋白43-(Cx43)在皮肤伤口愈合中的作用.doc

间隙连接蛋白43（Cx43）在皮肤伤口愈合中的作用

摘要：间隙连接（gapjunction，GJ）是细胞膜上的通道结构，其介导的细胞间间隙连接通讯（gapjunctioninter-cellularcommunication，GJIC）对内环境的稳定、细胞生长调控及新陈代谢等起到重要的作用。间隙连接蛋白43（connexin43，Cx43）是哺乳动物细胞中分布最为广泛的间隙连接蛋白，越来越多的研究发现皮肤创伤后Cx43的表达会随着伤口愈合的过程发生动态变化，并影响伤口愈合的速率和质量，人为调控Cx43的表达水平会改善伤口愈合的速率和质量。主要就Cx43结构与功能、Cx43的水平对伤口愈合各阶段的影响及Cx43与慢性伤口的关系进行总结，以期为探索皮肤创伤，尤其是慢性伤口治疗新途径提供参考价值。

关键词：间隙连接蛋白43（Cx43）；间隙连接：伤口愈合：慢性伤口

在动物组织中，相邻细胞间广泛存在着间隙连接（gapjunction，GJ）。各种离子、营养物质、代谢物质及其他相对分子质量小于1kD的物质（如氨基酸、核苷酸及钙离子等），可以通过GJ在细胞间交流，发挥细胞间信息及能量的传递功能，对维持内环境的稳定，细胞的增殖、分化、生长调控及新陈代谢等起到重要的作用[1，2]。GJ由相邻两细胞细胞膜上的两个连接子组成，每个连接子含有6个相同或不同的连接蛋白（connexin，Cx）。Cx是一类较保守的膜蛋白家族，至今在人类中已经发现了21种Cx，小鼠中20种Cx，根据相对分子质量的大小，将不同的Cx命名为Cx26、Cx32、Cx43等[3，4]。

皮肤是人体最大的器官，哺乳动物皮肤中存在多种类型的Cx，包括Cx26、Cx30、Cx31、Cx31.1、Cx32、Cx37、Cx40、Cx43、Cx45等，Cx之间具有重叠表达和功能多样性的特点，能够形成一个复杂的间隙连接网络。Cx的正常表达是皮肤维持正常功能所必需的，Cx基因突变后会引起相应的疾病，如红锥样鱼鳞病性耳聋、角膜炎一鱼鳞病一耳聋综合征、变异性红斑角化病和指趾缩窄综合征等[5～8]。

皮肤功能的完整性是保证生存质量所必需的，但是皮肤创伤是经常发生且难以避免的事情。研究发现，皮肤伤口愈合过程中，间隙连接蛋白的分布和表达水平会随伤口愈合各阶段的进行发生相应的动态变化[4]，并且这种变化会影响皮肤伤口愈合的速率及质量。Cx43是皮肤中分布最广泛的连接蛋白，在真皮中的纤维细胞、血管、汗腺、皮脂腺、毛囊等附属器及活化的白细胞和表皮层的角化细胞中均有表达[9-11]，且Cx43的表达水平随伤口愈合的进行发生显著变化。通过不同措施调控伤口处Cx43的表达水平或其介导的间隙连接通道均会明显改善伤口愈合的速率和质量[4]，比如，在小鼠的切开及切除伤口模型中施加针对Cx43的反义寡聚核苷酸下调伤口处Cx43的表达水平，伤口闭合的速率明显加快，最后形成的瘢痕组织更加接近无创伤皮肤[12，13]，Cx43反义寡聚核苷酸治疗创伤的研究已进入临床阶段，有望成为治疗皮肤创伤的新手段。Wright等利用多肽模拟物Gap27靶向Cx43胞外环来抑制细胞间隙连接通道，能够促进真皮层纤维细胞的迁移，从而促进伤口愈合[14]。显然，Cx43是影响伤口愈合速度与质量的重要调控物质之一，开发以Cx43为靶点治疗皮肤创伤及慢性伤口的新措施已成为基础研究和临床研究的一个热点。在此，我们关注Cx43对伤口愈合各阶段的作用，并对其进行总结。

1Cx43的结构与功能

在各类动物相邻细胞的接触区域广泛存在着间隙连接通道，间隙连接通道是由两相邻细胞间连接子对接形成的，每个连接子又是由6个相同或不同的间隙连接蛋白聚合形成的六聚物。当这些通道侧向聚集形成半晶状态时，也就是所谓的成熟的间隙连接通道或者间隙连接斑，它们的开放或闭合能够促进相邻细胞间交流[10]。其中，Cx43是分布最多且最广泛的一种间隙连接蛋白，它在内质网核糖体上合成之后，转运至高尔基体内形成由6个连接蛋白组成的半通道，即连接子，之后通过运输小泡被运输到质膜上，Cx43在质膜上存在4个跨膜区域，其中N端和C端位于细胞膜胞质侧[8，15]。生长因子、肿瘤促进因子、癌基因蛋白激酶、激素和炎症介质等，可通过磷酸化羧基端的丝氨酸和/或酪氨酸来调控间隙连接通道功能[15]。

相对于大部分蛋白质而言，Cx43半衰期较短，只有1—3h[15-17]。因此，间隙连接能够很快地重塑、周转，始终处于高度动态中，间隙连接区域的成核、重塑、生长、内在化及周转对于各组织器官建立合适的细胞间交流水平起到非常重要的作用。所以，间隙连接蛋白如此短的半衰期对快速调节间隙连接通道具有重要的意义。

组织的稳态依赖于细胞间通讯功能进行细胞的协调与调控。皮肤表皮之间没有毛细血管的存在，只能