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第九章外源化学物致癌作用

chemicalcarcinogenesis1775年——英国Pott阴囊癌011895年——德国Rehn职业性膀胱癌021915年——日本山极和市川试验性皮肤癌031922年——英国Kennway动物皮肤癌041945年——英国Case职业性膀胱癌05231肿瘤指有分裂潜能的细胞受致癌因素的作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物，在人体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。化学致癌作用(chemicalcarcinogenesis)是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。化学致癌物(chemicalcarcinogen)是指具有化学致癌作用的化学物质。第一节化学致癌机制01第二节化学致癌物的分类02第三节观察化学毒物致癌作用的基本方法03第一节化学致癌机制一、化学致癌作用——多因素、多基因参与的多阶段过程致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响细胞增殖与致癌过程细胞程序性死亡与致癌过程DNA修复与致癌过程某些非遗传机制与致癌过程第一节化学致癌机制二、与致癌作用有关的代谢活化与灭活：前致癌物近致癌物终致癌物Precarcinogensproximatecarcinogensultimatecarcinogens1、多环芳烃2、N－取代芳香族化合物3、黄曲霉素4、N－亚硝胺类三、化学致癌物作用的靶子1、DNA靶子2、非DNA靶子化学致癌作用的分子机制：1DNA加合物：2DNA修复与致癌过程：3癌基因、原癌基因和抑癌基因：4癌基因（oncogene）和原癌基因（proto-oncogene）：5抑癌基因（anti-oncogene）6基因表达调控异常与肿瘤的发生：7第一节化学致癌机制化学致癌过程：引发阶段促长阶段进展阶段（initiation）（promotion）（progression）第一节化学致癌机制第一节化学致癌机制前致癌物终致癌物细胞含错配碱基细胞死亡不分化的癌分化的肿瘤致癌物-DNA加合物引发的细胞正常细胞活化转移DNA结合修复DNA复制错配修复失败DNA修复促长进展第二节化学致癌物的分类IARC将化学物对人类致癌性资料(流行病学调查和病例报告)和对实验动物致癌性资料分为四级（2002，878）：组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。87组2，对人类是很可能或可能致癌物。又分为两组，即组2A和组2B。组2A，对人类很可能(probably)是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。63组2B，对人类是可能(possible)致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。234组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。493组4，对人类可能是非致癌物。1根据致癌机制分类1genotoxiccarcinogens2直接致癌物3间接致癌物4无机致癌物5non-genotoxiccarcinogens6促长剂●激素调控剂7细胞毒剂●过氧化物酶体增殖剂8免疫抑制剂●固态物质9未分类：美舍吡伦10第二节化学致癌物的分类第三节观察化学毒物致癌作用的基本方法用于致癌物筛选的短期试验致突变试验：基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验);染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小鼠骨髓微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验;原发性DNA损伤：DNA加合物，链断裂，DNA修复诱导(细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导)，SCE试验；体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c3T3细胞。第三节观察化学毒物致癌作用的基本方法用于致癌物筛选的短期试验：哺乳动物短期致癌试验：哺乳动物短期致癌试验又称为有限体内试验，指时间有限(数月)，靶器官有限。较受重视的短期致癌试验有下列四种：小鼠皮肤肿瘤诱发试验：于小鼠皮肤局部连续涂抹受试物，以观察皮