医学超级全之病生临7课件08细胞凋亡异常与疾病.ppt

01内源性核酸内切酶（DNase）激活02Caspase（富含半胱氨酸的蛋白酶）激活2.生化改变DNA的片段化断裂典型凋亡细胞DNA琼脂糖凝胶电泳（呈现梯状条带）0102030405凋亡信号胞内信号转导核酸内切酶激活Caspase激活执行凋亡凋亡清除第二节细胞凋亡的调控生理性凋亡信号直接作用：糖皮质激素与淋巴细胞凋亡等间接作用：睾丸组织与前列腺上皮细胞等凋亡信号病理性凋亡信号01死亡受体的激活：Fas配体,TNR,DR3-5配体02氧化应激的作用：活性氧的损伤03线粒体结构和功能的改变04线粒体通透性转换孔(permeabilitytransitionpore，PTP)开放后可导致ΔΨm下降而诱发凋亡正常情况关闭细胞凋亡的信号转导死亡受体介导的凋亡通路死亡配体：属于TNF超家族，如TNF-α、Fas配体。死亡受体：可与相应配体结合，传递细胞凋亡信号，如TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等。【死亡受体通路】FasLFADDPro-caspase-8Caspase-8Caspase-3Pro-caspase-3细胞凋亡生长因子、信号、Fas抗体FASFADD（Fas-associateddeathdomain）；DD（deathdomain）；DED（deatheffectordomain）。DEDDD2．线粒体途径△?m↓→膜通透性↑→线粒体肿胀氧化应激损伤，钙稳态失衡+Pro-caspase-9Caspase-9dATPApaf-1+Apaf-1活化CARDAIFSMAC/DIABLO阻断凋亡抑制蛋白凋亡PTP开放Cyto-c+■细胞凋亡的执行1.Caspase（Asp特异的半胱氨酸蛋白酶）1）Caspase家族简介●有14个家族成员（1998），分别是Caspase1-14。●第一个被发现的是Caspase1，也被称为ICE。●富含半胱氨酸。分型：启动型caspase-8～10效应型caspase-3、6、7作用：●灭活凋亡抑制物分解核膜下板层结构（lamins）分解细胞骨架相关活性蛋白瓦解核结构成碎片213作用：切割染色质DNACa2+/Mg2+增强其活性，Zn2+抑制其活性内源性核酸内切酶（DNase）1.抑制凋亡基因，如Bcl-2、Bcl-XL等Bcl-2（B细胞淋巴瘤/白血病-2基因）1）特点：是第一个被确认的抑制凋亡基因；主要分布在线粒体内膜、细胞膜内表面等。■细胞凋亡的基因调控抗氧化01维持细胞钙稳态02BcL-2抗凋亡机制：抑制促凋亡蛋白质抑制促凋亡调节蛋白抑制凋亡蛋白酶03P53基因促进凋亡基因，如P53、Bax、Bak等P53是一种DNA结合蛋白，负责检查染色体DNA，并修复受损的DNA，如修复失败则诱导细胞凋亡。但如果P53发生突变或失活则抑制细胞凋亡。是一种癌基因，也是重要的转录调节因子。01具有双向调节作用，既能诱导增殖，也能诱导凋亡。02C-myc3）双向调控基因血小板反应蛋白介导吞噬A磷脂酰丝氨酸受体的作用B吞噬细胞凝集素的作用凋亡细胞的清除（吞噬细胞起主要作用）C*********************皖南医学院病理生理教研室朱海龙第八章细胞凋亡异常与疾病第一节细胞凋亡概述英国阿伯丁大学病理系Kerr教授1972年Kerr在研究中观察到一种不同于坏死的细胞死亡方式，联想到秋日落叶，就把它称作Apoptosis。由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程，又称程序性细胞死亡PCD（programmedcelldeath）。Apoptosis定义细胞坏死（necrosis）：01严重损伤因素（如：毒物中毒、严重缺血、缺氧、强酸、强碱、强大电流等）所致的细胞被动性死亡。02细胞凋亡与坏死的比较坏死凋亡1.性质病理性，非特异性生理性或病理性，特异性2.诱导因素强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生3.生化特点被动过程，无新蛋白主动过程，有新蛋白合成，合成，不耗能耗能4.形态变化细胞肿胀，细胞结构细胞皱缩，核固缩，细胞全面溶解破坏