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第十五章肿瘤分子生物学第一节肿瘤发生的分子机制肿瘤发生是内因和外因相互作用的结果。是一个受多因素作用、涉及多基因、表现为多阶段的十分复杂的过程。直接致癌物（directcarcinogen）进入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌变。各种致癌性烷化剂和金属致癌物一、概述（一）环境因素致癌1.化学物质致癌机制化学致癌物分直接致癌物和间接致癌物。间接致癌物（indirectcarcinogen）这类化合物进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶代谢活化后才具有致癌性。多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、致癌性霉菌毒素和某些食物的热裂解产物等。以氧化过程为主，形成的终致癌物具有亲电子性，能与DNA结合，造成DNA损伤，引起突变，诱发肿瘤。1物理致癌分子机制2离子辐射:x、γ射线→染色体易位点3突变→白血病.紫外线照射:形成嘧啶二聚体，皮肤癌DNA致瘤病毒：人乳头状病毒（HPV）生殖器区域鳞癌

EBV:淋巴瘤、鼻咽癌

HBV:肝细胞性肝癌通过活化细胞癌基因、灭活抑癌基因或调节细胞信号转导而发挥致癌作用。病毒致癌1203主要通过转导细胞癌基因和插入活化细胞癌基因等机制使宿主细胞癌变。02T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1）→淋巴瘤。01RNA致瘤病毒:肿瘤发生的遗传机制肿瘤的发生不仅与环境因素有关，也与遗传因素有关。存在某些遗传缺陷即生殖细胞突变或基因多态性改变的个体在相同条件下具有更易发生肿瘤的倾向性称为肿瘤遗传易感性。肿瘤遗传易感性反映了遗传变异对环境致癌因素的敏感程度，彰显出肿瘤发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果。1971年，AlfredKnudson提出二次突变假说。连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖细胞突变+体细胞突变遗传性肿瘤正常体细胞两次突变散发性肿瘤二次突变假说010220世纪80年代后期，人们发现Rb患者外周血淋巴细胞和肿瘤细胞存在13号染色体长臂部分缺失的基础上成功分离到Rb1的mRNA并完成了序列分析。取得了癌变机理研究的重大突破。这一理论突破的重要意义证明克努森提出二次突变假说的正确性。为肿瘤易感基因的染色体定位提供了理论与实验依据开创了抑癌基因参与肿瘤发生研究的先例使Rb疾病预防、预测和早期诊断成为可能肿瘤易感基因01肿瘤易感基因是指通过遗传获得的，在细胞癌变中起关键作用，对环境致癌因素敏感性增高，以及利于癌变克隆选择和生长的突变基因。这类基因导致携带者对肿瘤发生的易感性增强。研究较清楚的、数量较多的是一些抑癌基因。至今已克隆30个肿瘤易感基因。02癌变多阶段的分子基础癌变过程大致分激发、促进、进展和转移等“多阶段”；肿瘤病理学将癌变病理过程的增生、不典型增生、原位癌、侵润癌等序贯性、演进性变化列为“多阶段”证据；癌基因、抑癌基因、DNA错配修复基因的时序性变化和交替作用则从分子水平阐明了癌变的“多阶段”发展的本质。12结肠癌发生演进分子模型突变突变突变ＡＰＣＤＮＡＫ－rasＤＣＣp５３转移ＬＯＨ甲基化突变ＬＯＨＬＯＨ相关基因（5q）（12p）（18q）（17p）结肠腺早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤结肠癌转移上皮增生1cm1cm无灶1cm有灶结肠癌发生的分子事件二、癌基因（一）基本概念癌基因是存在于病毒或细胞基因组中的一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列。根据其来源不同分病毒癌基因(viraloncogene,v-onc)和细胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)致瘤病毒中存在的某些核苷酸序列称为癌基因,即病毒癌基因(v-onc)01病毒癌基因：02RNA病毒癌基因人类T淋巴性病毒Ⅰ(HTLV-Ⅰ)03DNA病毒癌基因EBV,HSV,HCMV,Ad04习惯上,将逆转录病毒上所含的致癌基因称为v-onc，而将宿主细胞基因组中的同源基因称为原癌基因或细胞癌基因。051.病毒癌基因细胞癌基因1972年Bishop通过核酸分子杂交法证实：几乎在所有高等动物细胞基因组中，都有和v-onc相似的DNA序列这些序列是细胞基因组的成员之一，其编码的产物具有重要的功能细胞癌基因是指真核细胞中存在的一段核苷酸序列，这段核苷酸序列在正常细胞中以非激活形