温度响应的抗癌纳米聚合物载药体系plgapegcisplatin的制备.docx

摘要：癌症严重威胁着人类的生命安全。顺铂作为抗肿瘤药物被广泛用于多种肿瘤的治疗，但是由于单一给药较低的靶向能力，这对化疗药物的靶向可控释放提出了挑战。随着近年纳米技术的发展，抗肿瘤纳米药物输送系统运用到了治疗肿瘤的进展中。装载化疗药物的纳米聚合物载体可以响应微环境刺激，达到患病区域的准确释放。本项目通过合成聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇聚合物胶束（PLGA-PEG)承载顺铂构建温度响应的抗癌纳米聚合物载药体系。通过扫描电镜（SEM）和热重分析（TGA）评价聚合物载药体系的形貌和结构特性，通过动态光散射（DLS）评价聚合物载药体系在不同温度下的可控释放。本研究的技术路线为进一步研究抗癌纳米载体提供了有益实践。

关键词：肿瘤纳米技术聚合物胶束顺铂温度响应

1.前言

1.1抗肿瘤纳米药物递送系统

1.1.1抗肿瘤化学药物

恶性肿瘤已成为严重威胁人类生命和健康的主要疾病。世界卫生组织/国际癌症研究署（WHO/IARC）发布的

《2020全球癌症报告》显示，全球新发癌症例数为1810万，预计到2040年，全球癌症新发例数将超过2700万。这无疑是人类今天面临的最大问题之一。恶性肿瘤的治疗主要包括手术，放射疗法和化学疗法。外科手术是临床治疗的首选，但是大多数患者一旦发现就可能转移或使原发性疾病不适合进行外科手术。因此，化学疗法通常是可用的最佳治疗选择。然而，当使用传统的化学治疗药物方法时，这些药物均匀地分布在全身。在20世纪50年代，氮芥新药的发现让抗肿瘤有了新的苗头，它的优点是在抵挡肿瘤现象上增大了药物的选择广阔性，同时在治疗时产生的并发症达到了最少[1]。临床当前如果只用一类抗肿瘤药品对白血病、淋巴瘤进行化疗的话，治疗表现很突出，但对癌症肿瘤的最后一个阶段非常不理想，起不到治疗的作用。传统的化疗药物给药系统提出了一些与敏感毒性、特异性差和耐药性诱导相关的关键问题，这敏感地降低了许多药物系统的治疗效率。基于纳米载体的平台是用于运输化疗活性药物的专用系统，包括胶体纳米颗粒（典型的500纳米），其特征是高表面积与体积比。这些纳米结构的原型已经能够有效地将活性（包括抗癌）药物传递到病变的组织中。在药物输送应用中，就业纳米载体的总体目标是以最小的副作用有效地治疗疾病，从而通过利用病变组织微环境的（病理）生理学来敏感地改善治疗结果。在1960年-

1969年期间药物发展得迅猛、市面上浮现出了很多的20世纪50年代的衍生物的药品，例如从未如和抗肿瘤沾上关系的长春新碱以及其他药物等。直到1970到1979年期间，顺铂治疗肿瘤的功能被人们挖掘了出来，并被人们高频率的运用。目前，治疗肿瘤除了细胞毒药物外，还发展了解毒剂和免疫调节剂等[2]。但是在抵达患病位置的前一时间段，药物在身体里操作使得作用逐渐降低，化疗所用的药物在血液中被稀释得越来越少，一直到药物到达肿瘤部位进行运转治愈时，此时的药物量在血液中已经产生不了治疗肿瘤的效果了，因此传统方法是增加剂量并增加药物浓度[3]在全身循环中，它增加了肿瘤病变的药物浓度，进而增加了化学药品的对肿瘤治疗的相反作用。在治疗肿瘤的方法中，联合疗法还可以显着提高治疗肿瘤的有效性。研究表明，几种FDA批准的药物联合使用可产生更好的效果

[4]。在包括乳腺癌[5]和肺癌[6]在内的不同类型的癌症中，与单独治疗相比，联合疗法更有效并可获得更高的总生存率。例如，由于免疫系统和放射线之间的独特相互作用，放疗与免疫疗法的结合有望产生协同效应[7]。Wang等人在他们的综述中也提供了许多成功使用免疫疗法和放射疗法相结合的案例[8]。传统的抗肿瘤药物半衰期短且缺乏选择性。在治疗肿瘤时，它们还会对正常组织产生巨大的毒性和副作用，从而限制了抗肿瘤药物的临床治疗[9]。与常规化学疗法相比，可以减少剂量，同时达到相同的治疗效果，这对于具有显着剂量依赖性副作用的化学治疗剂非常重要。传统的抗肿瘤药物半衰期短且缺乏选择性。在治疗肿瘤时，它们还会对那些非肿瘤部位产生严重的伤害，使得非肿瘤部位也呈现出非常不健康的状态，从而限制了抗肿瘤药物的临床治疗。因此，设计具有准确定位肿瘤细胞的药物治疗方法，一直是化学、药学和临床医学研究的热点。

1.1.2抗肿瘤纳米靶向系统

随着纳米技术的发展，多种针对特定肿瘤特定时期的化学或生物分子已经被设计出。然而，这些纳米分子对于特定肿瘤组织的靶向程度不高，这对高效的治疗效果提出了挑战。为了大批次地归整纳米技术、分子生物和癌症科研医学，一项癌症纳米技术计划在21世纪初期的时候被美国癌症研究中心所（NCI）提了出来，用来判断和阻止在我们不知道的情况下生长在体内的癌症，以及对我们身患的癌症进行对应性的治疗[10]。在过去的几十年里，构建药物分子有效运输的纳米配方（纳米载体）的新方法的发展提供了广泛的生物技