肿瘤多因素多步骤发病机制.pptVIP

例如老年男性睾丸分泌雄激素减少而造成雌激素相对升高，易患前列腺癌；雌激素替代疗法和使用激素类避孕药对人有致癌性；碘缺乏者体内促甲状腺生成素水平持续升高易患甲状腺肿瘤。01020350年代，科学家已发现鼠白血病是由病毒所引起，0160年代初，在电子显微镜下证实了这种病毒的形态。021962年，Burkitt发现病毒可以引起淋巴瘤。031964年，Epstein和Barr在Burkitt淋巴瘤细胞培养液中发现该病毒，命名为EB病毒，后证实该病毒与鼻咽癌密切相关，这是最早发现的与人肿瘤存在明显病因学关系的病毒。04随着20世纪分子生物学的蓬勃发展，病毒癌基因相继被克隆，功能被阐明。从信号转导与细胞周期的角度进一步探索致瘤病毒的致瘤分子机制，已获得了环境因素如何与宿主基因相互作用的实验证据，这些进展极大地丰富了人们对病毒致瘤分子机制的认识。特别是RNA病毒（逆转录病毒）的研究导致了癌基因的发现，并提出了确定人类致瘤病毒的6条标准。先有病毒感染，后发生癌变；

新分离肿瘤组织内存在病毒的核酸和蛋白质；

在体外组织培养中能转化细胞；

分类学上同属的病毒可引起动物肿瘤；

存在流行病学证据；

用病毒或病毒的组成成分免疫高危人群，肿瘤

发病率下降。01到目前为止发现与人类肿瘤关系比较密切的病毒包括有：02RNA致瘤病毒031911年，PeytonRous发现了第一个逆转录病毒—04—Rous肉瘤病毒。051970年，Baltimor等人从RNA肿瘤病毒中发现了逆06转录酶。071976年，Stehelin及其同事首次发现RNA肿瘤病毒08含有与宿主细胞原癌基因同源的转化基09因，成为RNA病毒致癌分子机制研究上的一10个里程碑。20世纪80年代人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）与成人T细胞淋巴白血病、HIV与艾滋病病因学关系的建立，使其致病机制的研究倍受关注，并取得了长足的进步。01这类病毒或通过转导（transduction）或通过插入突变（insertionalmutagenesis）机制将其遗传物质整合到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞发生转化。02根据RNA病毒在动物体内的致瘤潜伏期和体外转化细胞的能力，可分为急性和慢性RNA致瘤病毒两类。0301急性RNA致瘤病毒诱发动物产生肿瘤的潜伏期一般02为3～4周，并具有在体外转化细胞的能力。03这类病毒基因组中的结构基因常有部分丢失，病毒04癌基因常取代了丢失部分以至病毒复制功能缺陷，05需要在辅助病毒协助下才能产生完整的病毒颗粒。06这类病毒的致瘤性与其基因组中的癌基因有关，含07有从细胞的原癌基因转导的病毒癌基因，如Src，08Abl，Myb等。病毒RNA为模板通过逆转录酶合成DNA片段，并整合（integration）到宿主的DNA链中表达，导致细胞的恶性转化。急性RNA致瘤病毒的一个典型例子是Rous肉瘤病毒，该病毒保留了完整的结构基因组，还有一个Src病毒癌基因，后者与体外细胞转化以及引起鸟类和哺乳类动物肉瘤有关。慢性RNA致瘤病毒在动物中潜伏期长，一般4～12个月才能诱发肿瘤，对体外培养的细胞无转化能力。01病毒基因组长末端重复序列（LTR）的插入，位于LTR内的病毒启动子或增强子，致使细胞内某些邻近的原癌基因过度表达可导致细胞癌变。02人类嗜T细胞病毒（HTLV）经性行为、血液制品或哺乳感染的T细胞传播。大约有1％的感染个体，在长达20-30年的潜伏期之后，发生白血病HTLV的基因组结构为典型的逆转录病毒基因组结构，保留有完整的结构基因，本身不携带癌基因，可编码两个反式调节蛋白Tax和Rex，Tax基因可在转基因鼠中诱发多发性间质肿瘤。HTLV有可能成为研究人类RNA病毒病因的突破口。DNA致瘤病毒这类病毒感染细胞后可出现两种结果：

一是在细胞内大量复制，引起细胞死亡

二是整合到宿主细胞DNA中并且作为细胞基因加以表达，通过病毒基因的编码产物，刺激细胞DNA合成，并持续增生，而后形成肿瘤表3-2DNA肿瘤病毒的分类与人类肿瘤发生有密切关系的DNA病毒有3种：

人类乳头状瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）HPV有60多个亚型，其中有些亚型与人类异常疣、尖锐湿疣、传染性软疣等三种瘤样病变形成有关HPVl6和HPVl8两个亚型则与宫颈癌和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌的发生有密切关系，也与头颈部癌有关在大约90％的宫颈癌组织中可检测到这两型核酸的同源序列，而且可以检测到E6和E7的转录产物现认为E6和E7是HPV的致癌基因新近的研究证明E6和E7蛋白产物可以与抑癌基因p53产物结合，与R