相转移催化在药物合成中的应用.ppt

关于相转移催化在药物合成中的应用一、相转移催化反应机理相转移催化反应主要用于液-液体系，也适用于固-液体系。就液-液体系反应而言，其催化原理为：利用催化剂解离出的阳离子与反应物缔合为较稳定的离子对，迁移到另一相进行反应，使互不相溶的两种或多种反应物增加接触而加快反应。优点：反应快、收率高、条件温和、操作简便尤其适用于有机溶剂-水体系。第2页,共27页，星期六，2024年，5月相转移催化反应一般分为两步：第一步：阴离子从水相转移到有机相，简称界面传质步骤。氰化物从水相转移到有机相称为转移步骤，它由三个阶段构成：①Q+X-从有机相返回水相②CN-与X-在水相的置换反应③Q+CN-从水相转移到有机相。第3页,共27页，星期六，2024年，5月第二步：本征反应或有机相中的置换反应，简称化学反应步骤。第4页,共27页，星期六，2024年，5月在相转移催化剂不断地将C+N-从水相运送到有机相，然后又将X-从有机相运送到水相的过程中，包括三个平衡：首先是催化剂与悲催化的阴离子形成离子对Q+CN-的平衡过程其次是形成的离子对转移到有机相的平衡过程最后是有机相的卤代烷反应生成Q+CN-和催化剂鎓盐。第5页,共27页，星期六，2024年，5月常用的相转移催化剂很多，主要包括：季铵盐类，如BTEAC（氯化苄基三乙铵）、DMAP（4-N,N-二甲基氨基吡啶）、TBAB（四丁基溴化铵）CTMAB（十六烷基三甲基溴化铵）季鏻盐，如BTPPA（苄基三苯基氯化鏻）其他，如多醚类（聚乙二醇类PEG800）、某些叔胺类、长链烷基磺酸盐（如SDA）等。因为涉及物质在两相间的转移，所以必须有不同的两相（液-液、液-固等）存在。常用的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、乙腈、乙酸乙酯、THF、DMSO等。第6页,共27页，星期六，2024年，5月二、相转移催化反应实例1、烃基化反应（取代反应）在碱性介质中进行的取代反应，用于不用相转移催化剂反应的收率、反应条件相差很大。第7页,共27页，星期六，2024年，5月如扑炎痛（benorilate）的制备中的关键步骤——成酯反应（O-烃基化反应），利用PEG100作为相转移催化剂，反应条件温和，产品纯度较高，易于处理而且产率也大幅度增加。第8页,共27页，星期六，2024年，5月制备乙基创木酚（成醚反应，O-烃基化反应）时，若加入PEG800作相转移催化剂，可以Na2CO3作为碱催化剂，收率可达85%。相同条件下无相转移催化剂时，反应几乎不能进行。第9页,共27页，星期六，2024年，5月又如抗组胺药氯苯那敏（chlorpheniramine，扑尔敏）的合成（C-烃基化反应：）第10页,共27页，星期六，2024年，5月抗心律失常药普罗帕酮（propafenone）的制备中的第一步反应（C-烃基化反应）和第四步反应（O-烷基化反应）都是相转移催化反应：第11页,共27页，星期六，2024年，5月苯氧布诺芬钙（芬诺洛芬钙）的重排合成，反应过程中的一步采用了相转移催化的O-烃基化反应，否则反应需要在温度较高的条件下才能进行反应。第12页,共27页，星期六，2024年，5月局部抗真菌药硝酸芬替康唑（fenticonazolenitrate）合成时以二甲基亚砜为溶剂，在无水无氧条件下，以NaH为催化剂，所得产物利用硅胶柱分离，最终收率不超过60%。利用四丁基氯化铵做相转移催化剂，利用甲苯和水做溶剂，在NaOH存在下反应，收率可达到56%操作简便，条件温和，收率稳定。第13页,共27页，星期六，2024年，5月合成长效血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂厄贝沙坦（irbesartan）时，其中的一步采用相转移催化法，以TBAB（四丁基溴化铵）作相转移催化剂，用K2CO3代替价格较高，不稳定的NaH，以THF代替DMF为溶剂，反应条件温和，后处理简单，产率也有相应的提高。第14页,共27页，星期六，2024年，5月2、缩合反应用作中间体的扁桃酸（mandelicacid）可以通过二苯乙酮或扁桃腈水解得到，反应路线较长，毒性较大，收率较低（最高只有46%）。利用相转移催化反应以TEBAC（氯化苄基三乙铵）作相转移催化剂，以易得的苯甲醛作原料，得到扁桃酸，收率可达75%。第15页,共27页，星期六，2024年，5月3、氧化还原反应