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走向乙型肝炎功能性治愈的HBsAg轨迹及关键分水岭

【摘要】慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球重要的公共卫生问题。乙型肝炎

功能性治愈的实现仍是临床亟待解决的热点和难点。现有的核苷（酸）类似物（N

As）可持续抑制HBVDNA，聚乙二醇干扰素α单药或联用NAs的治疗方案的功能

性治愈率尚未满足临床需求。新机制HBV抗病毒药物，尤其小核酸新药，为乙型

肝炎功能性治愈带来突破性进展。基于乙型肝炎表面抗原（HBsAg）多时间点纵

向数据描绘功能性治愈轨迹的预测模型可指导临床治疗策略。不同HBsAg水平可

作为关键分水岭辅助临床试验中受试者的筛选，从而优化对乙型肝炎患者的个性

化管理。

【关键词】乙型肝炎；功能性治愈；乙型肝炎表面抗原；治疗

乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染容易引起慢性乙型肝炎（简

称“乙肝”），可进一步发展为肝硬化、肝细胞癌或肝衰竭等终末期肝病，最终

导致死亡。至今乙肝仍是全球重要公共卫生问题。如何优化抗病毒治疗方案，提

高乙肝功能性治愈率，也仍是临床亟待解决的热点和难点。近年来，南方医科大

学南方医院肝病中心团队在既往牵头开展核苷酸类似物的Ⅲ期上市研究后［1-2］，

广泛探索各种全新机制的乙肝新药的疗效，同时依托大型队列研究的长期规范治

疗数据库描绘走向乙肝功能性治愈的乙型肝炎表面抗原（hepatitisBviruss

urfaceantigen，HBsAg）轨迹。近期该团队在新英格兰医学杂志（TheNewE

nglandJournalofMedicine）及欧洲肝病学会年会发表的两项新药Ⅱ期试验结

果更是为乙肝功能性治愈提供了一系列证据［3-4］。

一、乙肝功能性治愈定义更严格

HBVDNA抑制与乙型肝炎e抗原（hepatitisBeantigen，HBeAg）血清转

换是重要的治疗终点，是现有的核苷（酸）类似物［nucleos（t）ideanalogu

es，NAs］和/或聚乙二醇干扰素α（pegylatedinterferonalfa，PEG-IFN-

α）可实现的治疗终点。持续的HBVDNA抑制，可缓解肝脏炎症和改善组织病理

学，并减少终末期肝病发生。乙肝功能性治愈则是指完成有限疗程治疗后，血清

HBsAg和HBVDNA持续检测不到、HBeAg阴转、伴或不伴HBsAg血清学转换。乙肝

功能性治愈是目前国内外乙肝防治指南推荐的理想治疗终点［5-7］。对于有限

疗程的新药确证性临床试验，专家意见推荐了更严格的治疗终点［8-9］，即在

有限疗程结束后，所有药物停止治疗6个月或更长时间后，HBVDNA与HBsAg均

低于定量检测下限。NAs治疗的功能性治愈率非常低，往往需要长期维持NAs用

药。有限疗程的PEG-IFN-α治疗，或NAs联合PEG-IFN-α治疗的功能性治愈率

仍未满足临床对乙肝功能性治愈的需求（NAs或PEG-IFN-α治疗1年后HBsAg

转阴率仅0～7%［5］，二者联合治疗的HBsAg转阴率可达9%［10］）。全新机

制的乙肝抗病毒药物，针对HBV生命周期的不同阶段，如HBV感染肝细胞［钠离

子-牛磺胆酸共转运蛋白（odiumtaurocholatecotransportingpolypeptide，

NTCP）抑制剂］）、病毒复制及病毒蛋白表达（衣壳组装调节剂，核酸聚合物、

RNA干扰等小核酸类药物）、HBV共价闭合环状DNA（covalentlyclosedcircu

larDNA，cccDNA）生成及加工（cccDNA抑制剂、基因治疗），以及恢复或提高

宿主抗病毒免疫应答的免疫调节剂等，已在早期临床试验中展现出初步疗效；尤

其小核酸类新药显著提高了乙肝功能性治愈率［11-14］。随着乙肝抗病毒药物

的研发，乙肝功能性治愈之路迎来新的曙光。

二、走向乙肝功能性治愈的HBsAg轨迹新模型

现有的两类乙肝抗病毒药物虽然达到乙肝功能性治愈的比例不高，但在众多

基于NAs与PEG-IFN-α的优化治疗中，发现HBsAg基线水平低可能是病毒学应

答较佳（HBVDNA抑制或HBeAg血清转换）的因素［7］。早期快速应答，例如治

疗12或24周的HBsAg水平或其较基线的下降水平是治疗结束时应答的相关因素。

针对现统一的更为严格的功能性治愈定义，对乙肝患者实现功能性治愈的可能性

进行精准预测，推动相关临床策略的实施以及新药随机对照临床研究的受试者筛

选具有重要作用。通过科学的方法预测各组受试者的特征，可以有效提升