肿瘤的诱导分化和凋亡疗法.pptVIP

STAGESOFAPOPTOSISShermanetal.,1997一.凋亡相关基因及端粒酶bcl-2家族p53基因C-myc基因Fas/Fas-L系统Caspase(半胱天冬蛋白酶)家族端粒和端粒酶……Apoptosis:PathwaysDNAdamagep53DeathLigands01“IntrinsicPathway”DeathReceptors02Mitochondria/CytochromeCInitiatorCaspase803EffectorCaspase3PCDInitiatorCaspase9“ExtrinsicPathway”Bcl-2FAMILYAnti-apoptoticBcl-2Bcl-XLMcl-1……******************Pro-apoptoticBaxBcl-XSBakBad……**************细胞内Bax高表达时，细胞对死亡信号敏感，加速细胞凋亡，当Bcl-2高表达，Bcl-2可与Bax形成异源性二聚体，抑制细胞凋亡。所以Bcl-2／Bax的比例对决定细胞凋亡的敏感性起重要作用，抑制凋亡因子/促进凋亡因子的总比率，最终决定细胞的的生存或死亡。Bcl-2在多种肿瘤中的表达已得到证实。一般来说，Bcl-2阳性的肿瘤要比Bcl-2阴性的肿瘤预后差。在一些比较常见的恶性肿瘤中，Bcl-2表达经常阳性的有：慢性淋巴细胞白血病、慢性髓白血病伴有原始细胞危象者和急性髓白血病几乎l00％阳性，滤泡淋巴瘤80％阳性，T、B非霍奇金淋巴瘤65％阳性，霍奇金淋巴瘤40％阳性，乳腺癌80％阳性，神经母细胞瘤40％阳性，鼻咽癌80％阳性，前列腺癌75％阳性，肺鳞癌25％阳性，肺腺癌10％--15％阳性Bcl-2在肿瘤中的表达与肿瘤的发生野生型p53基因为肿瘤抑制基因，编码p53蛋白，该蛋白在G1期参与检查点的作用，负责检查染色体DNA是否有损伤。发现DNA损伤，即阻止细胞进入细胞周期，并启动DNA修复机制，如果修复失败，p53蛋白启动细胞凋亡机制Fas/Fas-Lfas又称作APO-1，属TNF受体家族。1993年人白细胞分型国际会议统一命名为CD95。fas基因编码产物为分子量45KD的跨膜蛋白。Fas蛋白与Fas配体组成Fas系统，二者的结合激活caspase。Ligand-inducedcelldeath“Thedeathreceptors”Ligand-inducedtrimerizationDeathDomainsDeathEffectorsInducedproximityofCaspase8ActivationofCaspase8FasLTrailTNFC-myc具转录因子活性，与DNA结合调节其他基因的转录活性。其编码一个寿命很短的DNA结合蛋白，几乎在所有的肿瘤细胞中表达异常。IHCimageofc-Mycstaininginhumanbreastcarcinoma?myc-DNAcomplexC-myc在肿瘤中的活化C-myc蛋白具有双重功能，既可以激活介导细胞增殖，也可以激活介导细胞凋亡，这取决于细胞接受某种信号以及所处的生长环境。C-myc低水平时，细胞生长停滞；C-myc表达，且有血清生长因子存在时，细胞进入增生状态；C-myc表达，但取消生长因子(血清饥饿)时，细胞发生凋亡，C-myc可与bcl-2协同转化细胞，bcl-2抑制C-myc所致的细胞凋亡，但不影响C-myc促有丝分裂的增殖作用。Fas和C-myc阳性表达与瘤细胞高分化趋向一致，C-myc可协助Fas促进细胞凋亡Caspase家族天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(cysteine-containingaspartate-specificproteases，caspase，),在天冬氨酸残基之后将底物裂解.Caspases(取英文CysteineC，asparticacid，Asp，proteases)由单一30～50kd的无活性前体在Asp-X的肽键被切割，生成17～20kd和10～12kd的大小亚基，酶的活性形式是大小亚基组成的四聚体；Caspase蛋白水解酶有2个特征：、都是半胱氨酸蛋白酶；、作用部位都在天冬氨酸残基后的位点010302Caspase家族的组成Caspase-2，-8，-9，是细胞凋亡的起始Caspase.(initiator)单击此处添加正文，文字是您思想的提炼，为了演示发布的良好效