树突状细胞与肿瘤免疫治疗.pptx

;;1975年美国国立癌症研究所(NationalCancerInstitute,NCI)Rosenberg等提出生物应答调节剂(biologicalresponsemodifier,BRM)的概念，开创了肿瘤生物治疗的新里程碑。

一些研究发现，灭活的肿瘤细胞、肿瘤细胞裂解物、肿瘤抗原蛋白、肿瘤细胞DNA，联合某些细胞因子或佐剂能在荷瘤个体产生一定的治疗效果，但疗效较为低下，难以达到完全缓解，延长荷瘤个体生存。

;树突状细胞(dendriticcells,DC)是功能最强的APC，能有效摄取、加工及提呈抗原，刺激初始型T细胞的增殖和活化，是启动、调控并维持免疫应答的中心环节。

将DC修饰成为一种“自然”疫苗正成为一种能激发强大而持久抗肿瘤免疫应答新的手段。充分理解DC的生物学特性则有助于制备更为有效的免疫治疗疫苗。

;PartIDCBiology;1.DC的形态和表面标志;2.DC的来源及分化成熟;

;;PrecursorPopulations

AnatomicalLocalization

Function

TheFinalOutcomeofImmuneResponse

;4.DC对抗原的摄取、处理、提呈;EfficientAntigenCapturing;DC的成熟信号主要是由病原体成分或机体炎症、损伤组织释放的因子作用（危险信号）所介导，是由一系列因子触发胞内信号转导所完成。;胞吞作用减弱，形成p-MHCI和p-MHCII复合物能力增强

细胞骨架延伸

迁徙至淋巴组织T细胞区(CCR1,5,7)

促进趋化因子的产生，招募单核细胞、DC、特定的T细胞亚群

激发T细胞能力增强

表达一些特征性膜分子，CD83、DC-LAMP

上调黏附分子和共刺激分子的表达，参与免疫突触的形成

介导细胞因子的分泌，调节免疫应答的进程

;6.DC的体外培养及应用;如何在体外获得大量的功能性DC是DC疗法治疗肿瘤需要解决的关键环节

骨髓、脐血、外周血CD34+细胞或外周血单个核细胞均可作为体外培养DC的来源

适当的细胞因子配伍和应用顺序对DC的培养具有重要作用

;PartIIManipulationofDCforCancerImmunotherapy;树突状细胞疗法是具有潜在应用前景

的肿瘤免疫治疗手段;;国外早在1995年已开展了DC治疗肿瘤的Ⅰ期临床试验,国内直到2006年开展了应用DC肿瘤疫苗进行肿瘤治疗的临床试验；

综合近年来对不同肿瘤的Ⅰ/Ⅱ临床试验结果，总的说来，多数能够产生一定的治疗效果。尤其表现在前列腺癌和恶性黑色素瘤，目前已经进行到Ⅱ/Ⅲ期的临床治疗方案，临床缓解率基本上可以达到30％。

其他肿瘤，包括结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、脑胶质瘤、肾细胞癌等也已经开始了DC的临床应用，其疗效因肿瘤的不同而各异。

;DC抗肿瘤免疫治疗的主要机制;DC与肿瘤免疫逃逸;*;CD34+造血干细胞来源的DC

单核细胞来源的DC

患者外周血中分离获得的DC

肿瘤细胞来源的DC

;——CD34+造血干细胞来源的DC;——单核细胞来源的DC;——患者外周血中分离获得的DC

;——肿瘤细胞来源的DC;2.DC的抗原负载;1）采用TAA多肽负载DCs;不足之处

1)大多数肿瘤尚未明确TAA；

2)针对CD8+CTL识别表位的抗原多肽不能诱导产生特异性CD4+Th，后者在持续性CTL激发中起到重要作用；

3)应用受到MHC配型限制，而且同种肿瘤的不同患者对某种TAA多肽的反应存在差异性；

4)已知的TAA只有一部分属于肿瘤排斥抗原，并不一定能诱导最佳的抗肿瘤免疫反应；选用单一肿瘤抗原可能会由于抗原突变，出现肿瘤逃逸的风险;2）采用肿瘤全细胞抗原负载DC;2）采用肿瘤全细胞抗原负载DC;2）采用肿瘤全细胞抗原负载DC;3）采用肿瘤抗原核酸负载DC;采用肿瘤细胞RNA负载DC;;4）采用DC与肿瘤细胞的融合体;4）采用DC与肿瘤细胞的融合体;5）MHC-限制性抗原肽;目前认为采用全蛋白、灭活肿瘤细胞或肿瘤细胞裂解物作为抗原产生的临床疗效最为显著，这可能由于这些外来抗原可以通过交互致敏的方式同时激发CD4+T细胞CD8+T细胞。;3.DC的剂量选择;4.DC的输注途径和时间

;;;相同剂量的DC采用不同部位注射，其结果有很大差别：

皮内注射DC约有1%到达外周淋巴结，静脉注射DC则停留在肺、肝和脾中

免疫途径对免疫应答的类型具有深刻的影响:

皮内注射倾向于产生Th1型免疫应答，而静脉注射倾向于Th2型免疫应答

;DC疫