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泛凋亡在肝脏疾病中的作用及其机制研究进展

【摘要】细胞焦亡、细胞凋亡、坏死性凋亡是3种关键的程序性细胞死亡（P

CD）通路。研究发现3条通路间存在广泛的相互串扰现象，并提出了泛凋亡（P

ANoptosis）概念，即由泛凋亡体（PANoptosome）复合物调节的炎症性PCD通路，

有焦亡、细胞凋亡和/或坏死性凋亡的关键特征，这些特征不能单独由这些PCD

通路中的任何一种机制来解释。越来越多的研究发现泛凋亡参与许多肝脏相关疾

病过程，包括肝癌、代谢相关脂肪性肝病、肝衰竭、病毒性暴发性肝炎等。因此，

现就泛凋亡的潜在机制以及泛凋亡在不同肝脏疾病中的作用及其机制进行综述，

为多种肝脏相关疾病发病机制的研究与潜在治疗策略提供方向。

【关键词】程序性细胞死亡；泛凋亡；肝脏相关疾病；发病机制

肝病是全球常见的疾病，每年有200万人死于肝脏疾病，占总死亡人数的

4%，是目前全球第十一大死因［1］。肝脏是机体重要代谢与解毒器官，细胞死

亡是肝脏疾病的主要驱动力，可导致肝损伤、肝纤维化和肝细胞癌［2］。细胞

死亡分为非受控的意外性细胞死亡（accidentalcelldeath，ACD）和可受控的

调节性细胞死亡（regulatedcelldeath，RCD）。其中，生理状态下RCD也被

称为程序性细胞死亡（programmedcelldeath，PCD），许多疾病的发生与PCD

途径异常有关。细胞焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡是传统的3种PCD途径。一直

以来，三种途径被认为是独立的，但随着研究不断深入，越来越多证据表明这3

种途径之间存在广泛的相互作用［3-5］。2019年Malireddi等［6］首次提出

泛凋亡（PANoptosis）的概念：一种PCD新形式，以细胞焦亡、细胞凋亡和坏死

性凋亡为特征，但不能单独用细胞焦亡、细胞凋亡或坏死性凋亡来解释。泛凋亡

在许多肝脏疾病中发挥作用，包括肝癌、代谢相关脂肪性肝病、肝衰竭和暴发性

肝炎等。因此，了解泛凋亡在肝脏疾病中的作用对于探索新的治疗策略至关重要，

能够为阻断不受控制的炎症提供潜在的治疗靶点，并为临床中肝脏疾病的预防和

治疗提供新的思路。

一、不同PCD与泛凋亡

1.细胞焦亡：细胞焦亡是一种程序性、裂解性和炎症性细胞死亡途径，发生

在炎症小体组装和激活之后，主要由GasderminD（Gasdermindomaincontain

in-D，GSDMD）介导，依赖于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinylas

partatespecificproteinase，Caspase）［7］。细胞焦亡有2种主要的途径

和一些其他替代途径。2种主要的途径包括经典途径和非经典途径。经典途径中，

病原体相关分子模式（pathogen-associatedmolecularpattern，PAMP）和损

伤相关分子模式（damageassociatedmolecularpattern，DAMP）接受细胞内

信号分子刺激，并与半胱天冬酶-1前体（Pro-caspase-1）和凋亡相关斑点样蛋

白［apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainingacaspaserecr

uitmentdomain（CARD），ASC］组装形成炎症小体和活化的Caspase-1，将G

SDMD切割，释放出有膜打孔活性的N端结构域［8］。在非经典途径中，胞质脂

多糖激活Caspase-4/5和Caspase-11，通过切割GSDMD引起细胞焦亡［9］。除

了经典、非经典途径外还有一些替代途径，如Caspase-3、Caspase-8介导的途

径和颗粒酶B介导的途径［10］。

2．细胞凋亡：细胞凋亡是一种复杂且受到严格调控的细胞死亡途径，以形

成凋亡小体为特征，主要通过激活半胱天冬酶引起细胞死亡［11］。细胞凋亡主

要有2种途径：死亡受体途径和线粒体通路［12］。死亡受体属于肿瘤坏死因子

（tumornecrosisfactor，TNF）受体（TNFR）超家族，含有死亡结构域（dea

thdomain，DD）［13］。当细胞表面暴露的死亡受体与其各自的TNF家族配体

结合后被刺激，发生三聚体化。死亡受体细胞质部分的同型DD相互作用募集Fa

s相关死亡域蛋白（Fas-associatedviadeathdomain，FADD），形成死亡诱

导信号复合物（death-inducingsignalingco