药物基因组学在细胞毒类抗肿瘤药物个体化治疗中的应用 .pdfVIP

药物基因组学在细胞毒类抗肿瘤药物个体化治疗中的应用

茆晨雪;刘昭前

【摘要】细胞毒类抗肿瘤药物具有治疗指数狭窄,毒性反应严重,疗效个体差异巨大

的特点,而药物基因组学研究可提供用于预测化疗药物疗效和毒性反应的生物标志

物.药物基因组学生物标志物在预测癌症治疗的安全性,毒性和疗效方面显示出其重

要作用.通过鉴定特定的药物基因组学标志物多态性,为患者治疗与护理提供临床决

策.文章主要阐述目前用于指导治疗决策及可能在未来具有临床应用价值的种系

PGx标志物,包括硫嘌呤甲基转移酶与硫嘌呤、NUDT15与硫嘌呤、UGT1A1与伊

利替康、DPYD与氟尿嘧啶、CYP2D6与他莫昔芬及TPMT与顺铂.

【期刊名称】《医学研究生学报》

【年(卷),期】2019(032)005

【总页数】6页(P462-467)

【关键词】药物基因组学;抗肿瘤药物;生物标志物;基因多态性;精准用药

【作者】茆晨雪;刘昭前

【作者单位】410008长沙,中南大学湘雅医院临床药理研究所;410008长沙,中南

大学湘雅医院临床药理研究所

【正文语种】中文

【中图分类】R91

0引言

恶性肿瘤作为全球重大的公共卫生问题之一，极大地危害人类健康［1］。进入本

世纪以来，由于吸烟人群的减少，癌症的早期诊断，以及通过特定生物标志物改善

癌症治疗等原因，癌症的总死亡率不断下降，但许多恶性肿瘤，诸如多发性黑素瘤

和胰腺癌，因频繁耐药，错过诊断和分期，治疗选择有限等进展迅速，易发生多发

转移，极其难以治疗。

目前靶向药物和免疫治疗只能使部分患者受益，因而细胞毒类化疗药物仍然在临床

实践中应用广泛。细胞毒类抗肿瘤药物因其疗效个体差异巨大，毒性严重而降低了

患者的治疗效果和生活质量。在设计和选择癌症治疗方案时，应考虑多种影响药物

疗效和毒性反应的因素，包括患者的基本特征（年龄性别、种族、体重、体表面积

等）、生理学因素（肝肾功能、妊娠、并发症等）、药理学因素（药物剂量和给药

方案、药物相互作用等），药物基因组学（pharmacogenomic，PGx）因素等。

许多临床研究表明，编码药物代谢酶（drug-metabolizingenzymes，DMEs）、

药物转运蛋白和药物靶点的基因的多态性与肿瘤患者的治疗效果及毒性反应的个体

间差异相关。例如，基于代谢能力可将DMEs中的基因多态性分为4类：超快代

谢型（ultrarapidmetabolizers，UMs），快代谢型（extensivemetabolizers，

EMs），中等代谢型（intermediatemetabolizers，IMs），慢代谢型（poor

metabolizers，PMs）。按标准剂量给药时PMs可能发生药物毒性反应，UMs

则可能疗效降低。药物基因组学在细胞毒类化疗药物中的应用能够帮助临床医生更

好地预测疗效，耐药性，毒性反应等药物反应，继而针对患者优化治疗方案，实行

分层治疗。

随着PGx在患者中的应用呈指数增长，医师现在可以识别癌细胞中特定的PGx生

物标志物，该信息帮助医师能够根据每位患者的个体基因谱选择和定制特定的化疗

方案［2］。本文阐述了目前用于指导治疗决策及可能在未来具有临床应用价值的

种系PGx标志物。

1硫嘌呤甲基转移酶与硫嘌呤

硫嘌呤甲基转移酶（thiopurineS-methyltransferase，TPMT）是几乎在人类所

有组织中都被发现的细胞质酶，为Ⅱ期代谢酶之一，主要参与硫嘌呤S-甲基化的

催化作用，负责肝中硫代嘌呤类药物的代谢，例如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤（6-

Mercaptopurine，6-MP）。硫代嘌呤类药物6-MP被广泛用于急性淋巴细胞白

血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）患者的维持化疗。硫嘌呤作为前药

可被转化为抑制DNA和RNA合成的6-硫鸟嘌呤（6-Thioguanine，6-TG），

长时间暴露于6-TG可能导致肝毒性，胃肠道毒性，骨髓抑制等严重不良反应。

TPMT基因多态性可导致酶活性的显著降低及药物诱导的白细胞减少的风险增加，

并且ALL患者的6MP治疗效果与其最大耐受药物剂量高度相关。在给予相同剂量

6-MP