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创新药药学研究的特点及技术考虑

创新药的研发涉及生物学、医学、药学等诸多领域，是一个国家

药品研发实力的综合体现。建国后，我国的医药产业以仿制药为主，

仿制药占据了国内医药市场的绝大部分份额，创新药的研发水平与欧

美等先进国家还有较大的差距。近年来，随着国内研发水平的提高和

社会经济的发展，在国家“重大新药创制”等政策的推动下，国内创

新药的研发事业快速成长，创新药的申报量明显增加。但由于人员、

技术、经验等方面的欠缺，创新药的研发、管理、审评还面临诸多问

题和挑战，例如药学研发、药学审评中还或多或少的掺杂了多年来仿

制药的惯性研发思路、技术要求。本文参考FDA、欧盟发布的

[1,2][3]

IND申请药学相关技术指南，结合笔者近年来的审评实践，对创新药

药学研发的特点、阶段性的技术要求进行讨论，并介绍近期国内创新

药审评的相关政策，期望能给相关研究工作提供有益的借鉴和参考。

1创新药药学研究的特点

2016年3月4日，国家食品药品监督管理总局在2016年第51

号文中明确新的注册分类1为创新药，指国内外均未上市、含有新的

结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。

[4]

创新药研发是一个探索性的研究过程，是由未知开始，基于未被

满足的临床需求，开展药物筛选与发现的研究工作。因研发基础不同，

创新药与仿制药具有完全不同的研发路径。创新药的研发是一个高风

险、高投入、长周期的过程，首先是研究靶点的确认以及数百万个候

选化合物的筛选；接着在动物体内进行临床前研究，重点评估药物的

安全性，并为首次人体试验设计提供数据支持；Ⅰ期临床是对临床药

理学及人体安全性的初步评价，并为给药方案的制定提供依据；Ⅱ期

临床是药物治疗作用的初步评价阶段，初步评价药物对目标适应症患

者的治疗作用和安全性，也为Ⅲ期临床试验设计和给药剂量方案的确

定提供依据；Ⅲ期临床是药物治疗作用的确证阶段，进一步验证药物

对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，最终

为药物注册申请提供充分的依据。在创新药的研发过程中，安全性和

有效性问题是淘汰候选化合物的主要问题，药学研究主要是支持临床

前研究和临床研究的顺利开展，并保证拟上市药物的质量可控性。

由于研发路径的不同，创新药的药学研发也呈现不同于仿制药的

特有规律和研究特点，可归纳为渐进性、不确定性。创新药药学研

[5]

究的深度和广度是伴随药物的开发进程逐步推进的，不同阶段药学研

究的目的不同。在早期开发阶段，安全性和有效性的信息不足，还不

可能以保证产品的安全性和有效性为目的建立相应的质量控制要求，

随着研究的推进，不断积累相关知识和信息，逐渐建立起安全性、有

效性与产品特性及质量之间的关系，并结合拟定工业化生产的需要，

逐步建立起完善的商业化质量控制体系。在创新药研究过程中，结合

临床研究的需要、放大生产需要、随着对药物认知逐渐深入等等，不

断需要对药学研究工作进行调整优化，例如剂型、规格的调整，处方

工艺的不断完善，分析方法的不断优化，等等。变更是创新药研发过

程中一个永恒的主题，一般情况下变更主要发生Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶

段，进入Ⅲ期临床后很少再发生影响产品质量的重大变更，即在创新

药的早期研发阶段，药学方面还存在很大的不确定性。

2分阶段的技术考虑

基于创新药药学研究的渐进性、不确定性的特点，无论是申请人

药学研究开发策略的制定，还是监管机构对于研发过程中药学技术要

求的把握都应与药物所处的研发阶段相适应。监管机构对于药学研究

信息的要求主要是基于以下几个方面的综合考虑：临床研究阶段，受

试者的数量和研究周期，药物结构和作用机制的新颖性，剂型和给药

途径，已暴露的和潜在的风险等[1~3]。

多年来，国内的研发和审评均是以仿制药为主，对创新药研发规

律的认识比较有限，申请人普遍存在未按照研发阶段开展相应研究的