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创新药物首次人体试验风险评估的相关考虑

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作者

魏春敏，王水强，王涛

国家食品药品监督管理总局药品审评中心

摘要

目的

首次人体试验是安全性风险最高的一个临床试验阶段，有可能发

生严重不良事件甚至导致受试者死亡。

为系统评估首次人体试验可能给受试者带来风险的巨大挑战，本

文介绍了基于临床前药理、毒理研究数据，在试验前进行全面量化风

险评估的相关考虑与方法，有助于为首次人体试验制定合理的风险控

制策略，保护受试者安全。

正文

首次人体试验(first-in-humanclinicaltrial，FIH)是创新药物研

发过程中的重要环节，以健康受试者或拟研究适应症患者为受试对象，

对新药用于人体时的耐受、安全性，以及药动学、药效学进行初步探

索。

由于物种差异，药物的动物试验结果并不一定能够准确预测其用

于人体的反应，所以，FIH是安全性风险最高的一个临床试验阶段，

有可能发生严重不良事件甚至导致受试者死亡。

2006年英国发生的TGN1412事件和2016年法国发生的BIA10-

2474早期临床试验悲剧，均为FIH高风险的具体实例。

截止目前为止，这两起严重不良事件发生的确切机制尚未完全清

楚。

然而，基于我国创新药物，包括创新生物制品(尤其是单克隆抗体)

在内的申请量不断增加的现状，如何充分评估首次人体试验可能给受

试者带来的风险，科学地设计首次人体试验，有效避免类似事件的发

生，成为管理者和临床研究者广泛关注的重要课题。

1

支持FIH的非临床实验研究

非临床实验研究结果是FIH试验设计和临床决策的主要依据。

应进行全面的临床前药理毒理研究，以系统、器官、组织顺序罗

列所有潜在的(预期和非预期的)药物不良反应，对可能导致受试者风

险的信息，进行全面系统评估。

1.药物作用

尽可能分别以体外系统、在体动物模型进行药理毒理研究，并包

括药物与靶点相互作用，如靶点结合、受体占有率、作用及剂量－反

应持续时间等内容。通过充分的剂量递增步骤来确立药理作用的剂量/

浓度－反应曲线，以增加在低剂量下检测出明显药理作用的可能性，

并明确研究药物的毒性剂量－反应曲线，依此预测药物在人体内的剂

量或浓度-效应关系和安全窗，评估潜在药物不良反应的严重性。

1.1药物作用机制

客观阐述拟研究疾病的病因、发病机制、病理生理、临床表现等;

尽可能阐明药物作用机制，并说明有无类似作用机制的药物，如有多

种作用机制，应一一阐明。对某些特殊药物如基于免疫学机制的药物、

治疗精神系统疾病的药物以及抗凝血药物等，应考虑潜在的生物级联

反应或细胞因子释放以及由此引发的放大效应。

1.2动物体内或人源细胞的初级和次级诱导机制

药物与受体结合后体内外机制是否相似，与受体结合是否可逆，

是否存在初级和次级诱导机制，受体结合机制的体内外检测方法是否

科学可靠。除应进行与期望治疗作用一致的主要药效学研究外，还应

进行与期望治疗作用无关的次级药效学研究，如与相关受体、信号通

路或离子通道的药理作用研究，这些研究结果可能为安全药理学研究

提供支持。

分析动物和人源细胞受体相关基因是否具有同源性，从药理学、

毒理学、组织内受体分布特征、靶点结合、受体占有率等角度，分析

动物和/或人体靶组织选择性机制、潜在脱靶风险以及相应毒性研究。

1.3作用靶点在不同人群的差异性

应分析药物作用靶点是否具有基因多态性，作用靶点的表达水平

和生物学功能在健康人体与罹患相关疾病的病人中是否存在明显差异，

以及作用靶点的表达水平是否存在性别差异。如有必要，应对作用靶

点在生长期儿童中是否有特殊性进行分析。

2.药效学研究

应进行充分的药效学研究，绘制完整的剂量－效应曲线，明确量

效关系呈线性或非线性特征的剂量范围。

2.1安全窗预测

通过剂量/浓度－效应曲线，预测研究药物的安全窗，并依据剂量

或浓度－效应关系，分析潜在药物不良反应的严重性以及可能的毒性

靶器官。

2.2潜在药效学/毒理学生物标志物

分析生物标志物与临床疗效或可能药物不良反应的相关性，并对

多剂给药后药效学/毒理学生物标