药物制剂的稳定性.ppt

*二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法（一）温度的影响温度升高，反应速度加快。降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。(二)光线的影响光敏感的药物制剂，在制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂宜采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。*（三）空气（氧）的影响除去氧气对于易氧化的品种，是防止氧化的根本措施。生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气。为了防止易氧化药物的自动氧化，在制剂中必须加入抗氧剂。*抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠常用于弱酸性药液，亚硫酸钠常用于偏碱性药液。油溶性抗氧剂如BHA、BHT等，用于油溶性维生素类(如维生素A、D)制剂有较好效果。使用抗氧剂时，还应注意主药是否与此发生相互作用。*(四)金属离子的影响微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。(五)湿度和水分的影响(六)包装材料的影响*三、药物制剂稳定性的其他方法（一）改进药物制剂或生产工艺1．制成固体制剂水溶液中不稳定的药物2．制成微囊或包合物3．采用粉末直接压片或包衣工艺对湿热不稳定的药物（二）制成难溶性盐**第五章药物制剂的稳定性第一节概述一、研究药物制剂稳定性的意义安全、有效、稳定二、研究药物制剂稳定性的任务化学稳定性：药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量、色泽产生变化。物理稳定性：制剂的物理性能发生变化。生物学稳定性：制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。*第二节药物稳定性的化学动力学基础一、反应级数-dC/dt=kCnk一反应速度常数；C一反应物的浓度；n一反应级数，n=0为零级反应；n=l为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。*(一）零级反应零级反应速度与反应物浓度无关。-dC/dt=k0积分得：C=C0-k0t*（二）一级反应一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。-dC/dt=kC积分得：lgC=-kt/2.303+lgC0t1/2：反应物消耗一半所需的时间为半衰期。t1/2=0.693/kt0.9：降解10％所需的时间，称十分之一衰期。t0.9=0.1054/k反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。*二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测1．阿仑尼乌斯(Arrhenius)方程k=Ae-E/RT取对数lgk=-E/2.303RT+lgAlgk2/k1=-E/2.303R(1/T2-1/T1)温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速率加快。*2．药物稳定性的预测根据Arrhenius方程以lgk对l/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率为-E/(2.303R)，由此可计算出活化能E，若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数(k25)。由k25可求出分解10%所需的时间(即t0.9)或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。*首先设计实验温度与取样时间，然后将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度(或含量)，求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其他函数对时间作图，以判断反应级数。若以lgC对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度下的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。*第三节制剂中药物的化学降解途径一、水解1．酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH+或广义酸碱的催化下水解反应加速。在酸碱催化下，酯类药物的水解常可用一级或伪一级反应处理。盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。*2．酰胺药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等。(1)氯霉素