《传染病学》核苷类似物耐药的管理-教学课件（非AI生成）.ppt

核苷类似物

耐药的管理前言慢性乙型肝炎（CHB）的治疗已取得实质性进步。现有干扰素和核苷类似物这两类药物治疗。尤其是后者为口服给药，使用方便，抑制病毒复制能力强，病人耐受性良好。但是随着核苷类似物的长期使用，耐药问题变成越来越困扰人们的严肃而重要的“临床问题”。下面介绍临床医师如何合理进行耐药管理的相关内容。主要内容耐药的基本概念耐药产生机制及基因突变位点耐药的影响因素耐药的临床管理耐药的基本概念什么是耐药？耐药是指病毒对于药物的敏感性下降，并达到一定程度。具体来说，是由于乙肝病（HBV）对药物发生适应性突变，导致药物抑制病毒作用的敏感度下降。临床的相应表现为被抑制的病毒重复制（HBV-DNA重新升高），再次出现肝损害等表现（ALT重新升高）。耐药的危害发生耐药乙肝患者血清HBV-DNA重新升高，血清ALT升高，HBeAg血清转换减少，肝脏组织学损伤加重，肝病发展甚至肝衰竭和死亡，原位肝移植后乙型肝炎复发率增加以及耐药HBV的传播。此外，病毒耐药还可影响后续抗病毒治疗的疗效，使疗效不佳或后续治疗耐药率增高等。核苷类似物抗病毒耐药相关定义临床上术语定义病毒学突破Virologicbreakthrough在连续治疗中达到病毒学应答后血清HBVDNA自最低值上升1log10(10倍)病毒学反弹Viralrebound在连续治疗中达到病毒学应答后，血清HBVDNA上升20,000IU/mL或超过治疗前的水平。生化学突破Biochemicalbreakthrough在连续治疗中达到复常后，ALT上升超过正常值上限。临床耐药Clinicalresistance指病毒学反弹伴有ALT水平升高或肝组织学的恶化LokASF,McMahonBJ.Hepatology2007;45(2):507-539耐药定义－实验研究表型耐药Phenotypicresistance交叉耐药CrossResistance检测到的突变，体外试验：给予的核苷类药物治疗的敏感性明显下降(需以药物抑制浓度表明)一种药物筛选出的耐药相关的突变株，对其他抗病毒药物同样也有耐药基因型耐药Genotypicresistance检测到的HBV基因突变，在体外研究中确认导致对正在治疗的核苷类药物耐药从某一固定时间点观察，基因耐药发生率最高，病毒学耐药其次，临床耐药最低。从临床角度观察，基因耐药最早出现，病毒学耐药出现其次，临床耐药出现最后。（见图表）SiAhmedetal.Hepatology2000;32:1078–88600500200150100500876543061218243036Lamivudine月数42病毒学突破PCRassayMMVMM/VVLMVL/MMVMM/VVLMVMVVCodon180Codon204Codon207MVVALT(U/L)HBVDNAlogcopies/mL临床学突破出现耐药的动态变化：基因型耐药、病毒学和临床学突破基因型耐药为什么会产生耐药？内因：（１）HBV的复制效率很高，复制量非常大，每天可以产生10^12~13个病毒颗粒。（２）HBV复制是通过肝细胞核内的共价闭合环状DNA（cccDNA）为模板在宿主ＲＮＡ聚合酶作用下转录mRNA，再以mRNA为模板逆转录负链HBV-DNA，然后再以负链DNA为模板复制出正链DNA，与病毒外壳进行装配，形成双股DNA的HBV释放到细胞外。（３）HBV聚合酶是一种缺乏纠错功能的逆转录酶，在每复制１０５个碱基对时会产生一个突变，每个患者体内病毒每天有１０^1０~11个位点发生突变，HBV的长度为３.２Ｋｂ，如此高的突变率，HBV全基因组每个位点每天都可能发生突变。突变依赖复制，只要有复制存在，就会有突变产生。突变产生后遗传信息共有的多样性，导致各种各样的准种产生。为什么会产生耐药？外因：核苷类似物作为抗病毒药物会給上述准株产生一种选择压力，根据适者生存的原理把突变株选择出来。当对某一种药物有耐药性的病毒株成为准种中的优势病毒株时，此药就失去疗效，形成所谓临床耐药现象。耐药突变（主要位点突变）代偿突变（次要位点突变）rt204V/I→60%180→90%173